酸化的ＤＮＡ塩基損傷修復と熱ショック蛋白修飾による心血管リモデリング抑制の研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591031
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 長谷部 直幸 旭川医科大学, 医学部, 教授 (30192272)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 酸化ストレス / 心血管リモデリング / DNA塩基損傷 / APE1 / 内皮前駆細胞

研究実績の概要

本研究は、酸化的DNA塩基損傷修復(base excision repair:BER)機構の活性修飾と熱ショック蛋白（Heat Shock Protein: HSP）の相加的な心血管保護効果を利用して心血管リモデリングを制御する新規手法の確立をめざすものである。本研究の標的多機能タンパクはApurinic/apyrimidinic Endonuclease 1(APE1)であり、動脈硬化性心血管病変に対する新たな治療法の確立をめざした。
APE1は、核内において酸化的DNA塩基損傷の修復を担い、レドックス制御の転写活性を促進させ、核外において酸化ストレス軽減効果を発揮する。我々は血管リモデリングに必須の内皮前駆細胞(EPCs)を用いて、その機能解析とリモデリングに及ぼす影響を明らかにした。マウス骨髄からEPCsを採取調整し、ヒト末梢白血球ゲノムからクローニングしたAPE1を遺伝子発現用アデノウイルスに組み入れ、これを用いてAPE1過剰発現細胞を調整した。また、APE1特異的SiRNAを作製し、lipofectamin法にて核酸導入してAPE1発現抑制細胞を調整した。
EPCsはAPE1を豊富に発現するが、過酸化水素の暴露でその接着能は濃度依存性に減弱したが、APE1過剰発現細胞では、接着能低下が阻止され、逆にAPE1発現抑制細胞では接着能低下が促進された。APE1のレドックス制御特異的阻害の検討により、これらの機序には局所の活性酸素消去機構の亢進が重要な役割を担うことを明らかにした。
最後に、in vivo実験としてマウスのワイヤー血管障害モデルを用い、障害血管局所にAPE1過剰血管内皮前駆細胞を導入したところ、局所の新生内膜肥厚は、APE1により有意に抑制された。以上より、APE1を介する血管リモデリング抑制が、動脈硬化性心血管病変の新たな治療法となる可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Ninjurin1 is a novel factor to regulate angiogenesis through the function of pericytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuki M, Hasebe N, et.al
  • 雑誌名: Circ J 巻: 79 ページ: 1363-1371
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-14-1376
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Late gadolinium enhancement on cardiac magnetic resonance represents the depolarizing and repolarizing electrically damaged foci causing malignant ventricular arrhythmia in hypertrophic cardiomyopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 12 ページ: 1276-1284
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2015.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interpretative variability and its impact on the prognostic value of myocardial fatty acid imaging in asymptomatic hemodialysis patients in a multicenter trial in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiriyama T, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Circ J 巻: 79 ページ: 153-160
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-14-0646.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of metabolic disturbances and malnutrition-inflammation on 6-year mortality in Japanese patients undergoing hemodialysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa N, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Ther Apher Dial. 巻: 19 ページ: 30-39
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy for segmental craniocervical dystonia (Meige syndrome) with aripiprazole, trihexyphenidyl, and botulinum toxin: three cases reports. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Neurol Sci. 巻: 36 ページ: 243-245
  • DOI: 0.1007/s10072-014-1927-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful percutaneous transluminal angioplasty for the treatment of renovascular hypertension with an atrophic kidney (2015)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 30 ページ: 274-279
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0457-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late Gadolinium Enhancement of Cardiac Magnetic Resonance Imaging Indicates Abnormalities of Time-Domain T-Wave Alternans in Hypertrophic Cardiomyopathy with Ventricular Tachycardia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: pii: S1547 ページ: S1547-5271
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2015.04.028.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Microalbuminuria Predicting In-Stent Restenosis after Myocardial Infarction and Cellular Senescence of Endothelial Progenitor Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Hasebe N et al
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0123733.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visit-to-visit variability and seasonal variation in blood pressure: Combination of Antihypertensive Therapy in the Elderly, Multicenter Investigation (CAMUI) Trial subanalysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato N, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Clin Exp Hypertens. 巻: 9 ページ: 1-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants Do Not Increase Cerebral Microbleeds. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Hasebe N et al
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: pii: S1052 ページ: S1052-3057
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.02.018.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Initial reduction of oxidative stress by angiotensin receptor blocker contributes long term outcomes after percutaneous coronary intervention. (2014)
  • 著者名/発表者名: Noro T, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Am J Cardiovasc Dis 巻: 4 ページ: 159-167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin I2 analog suppresses lung metastasis by recruiting pericytes in tumor angiogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: MInami Y, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 46 ページ: 548-554
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2783
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired glutathione redox system paradoxically suppresses angiotensin II-induced vascular remodeling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Izawa K, Hasebe N et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e108115
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0108115
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Repolarization characteristics in early repolarization and brugada syndromes: insight into an overlapping mechanism of lethal arrhythmias. (2014)
  • 著者名/発表者名: Talib AK, Hasebe N et al
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol. 巻: 25 ページ: 1376-1384
  • DOI: 10.1111/jce.12566.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immortalized multipotent pericytes derived from the vasa vasorum in the injured vasculature. A cellular tool for studies of vascular remodeling and regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kabara M, Hasebe N, et al
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 94 ページ: 1340-1354.
  • DOI: 10.1038/labinvest.2014.121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the vasa vasorum and vascular resident stem cells in atherosclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawabe J, Hasebe N.
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 2014:701571 ページ: 2014:701571
  • DOI: 10.1155/2014/701571.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2014). (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimamoto K, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 37 ページ: 253-387
  • DOI: 10.1038/hr.2014.20.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebral Microbleeds and Asymptomatic Cerebral Infarctions in Patients with Atrial Fibrillation (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Hasebe N et al
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: pii: S1052-3057(14)00030-5. ページ: 1052
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.01.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nerve growth factor stimulates regeneration of perivascular nerve, and induces the maturation of microvessels around the injured artery. (2014)
  • 著者名/発表者名: Asanome A, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 443 ページ: 150-155.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.070.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Three cases of corticosteroid therapy triggering ventricular fibrillation in J-wave syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Hasebe N et al
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 29 ページ: 867-872
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0443-x.
  • 査読あり