腹部大動脈破綻におけるＭａｆＢの役割解明及びＰＥＴ／ＣＴを用いた画像化の試み

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591033
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 渡邉 哲 山形大学, 医学部, 講師 (40359568)
• キーワード: 腹部大動脈瘤 / マクロファージ / 喫煙 / 転写因子MafB

研究概要

腹部大動脈瘤は近年増加し全死亡原因の1-2%を占める。瘤破裂が生じると死亡率は60%に上る。大動脈瘤は単なる動脈硬化の晩期退行病変ではない。危険因子は喫煙や高血圧など動脈硬化と共通するが、コレステロール値と大動脈瘤による死亡率は相関せず相違点がある。MafBは大Maf群に属する転写因子で単球の分化やマクロファージ活性化に関係する。我々はアポE欠損マウスとDN-MafB/アポE欠損マウスにアンジオテンシンIIまたはニコチンを皮下投与し、大動脈瘤モデルを作成した。MafBが腹部大動脈瘤破裂に与える影響を検討しているが、まだ一定の傾向は明らかとなっていない。さらに例数を増やし、検討を行う予定である。またアポE欠損マウスの骨髄照射後に野生型およびDN-MafBマウスの骨髄移植を行い大動脈瘤破裂について検討する。DN-MafBマクロファージおよびMafB恒常的発現抑制細胞にTNF-α、interferon-γやleukotriene LTD4などのサイトカイン刺激や低酸素刺激により、大動脈瘤形成に関係するMMP-9や cathepsinなどのメディエーターの発現変化を検討している。腹部大動脈瘤に対する手術予定患者を対象にFDG PET/CTを行う。症候性と無症候性でFDG集積に差があるか、血中MMP-9との相関、手術標本におけるMMP-9やMafBとの関係を検討する。さらに薬剤投与前後でFDG PET/CTを撮像し、FDG集積低下と血中メディエーター低下や手術標本におけるMMP-9発現との関係を検討する。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

動物実験及び細胞実験に関しては、例数を増やしながら順調に進んでいる。しかし臨床研究が遅れている状況にある。これは、近年腹部大動脈瘤の治療が大きく様変わりし、開腹手術よりステントを用いた血管内治療が主流になっていることと関係している。当院ではステント内挿術が手術の大半を占めるに至り、症例の蓄積が進んでいない状況にある。

今後の研究の推進方策

動物実験及び細胞実験は当初の計画のとおりに進行する予定である。臨床研究に関しては、手術標本との対比が難しいことより、血中単核球を採取し、フローサイトメトリーでMafBの発現量と腹部大動脈瘤の進展との関係を検討する。

次年度の研究費の使用計画

腹部大動脈瘤マウスモデルの作成には、時間を有する。アポE欠損/マクロファージ特異的MafBドミナントネガティブマウスにアンギオテンシンIIまたはニコチンを腹腔内投与し、大動脈瘤の形成および破裂を観察するのに、例数がまだ不十分である。臨床研究の分野でも腹部大動脈瘤の手術症例が減少しており、症例蓄積に時間を要する。
上記腹部大動脈瘤モデルマウスの解析を追加する。さらに骨髄移植を用いた実験を行う。アポE欠損マウスの骨髄照射後に野生型およびDN-MafBマウスの骨髄移植を行い、MafBが大動脈瘤形成・破裂に与える影響を検討する。
腹部大動脈瘤患者のPET/CTによる集積と単核球内のMafB発現の関係を調べる。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mouse model of aortic valve stenosis induced by direct wire injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Miyamoto T, Watanabe T, Narumi T, Kadowaki S, Honda Y, Otaki Y, Hasegawa H, Netsu S, Funayama A, Ishino M, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Shishido T, Miyashita T, Kubota I.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 270-278
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.302610.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine exacerbates pressure overload-induced cardiac remodeling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Netsu S, Shishido T, Kitahara T, Honda Y, Funayama A, Narumi T, Kadowaki S, Takahashi H, Miyamoto T, Arimoto T, Nishiyama S, Watanabe T, Woo CH, Takeishi Y, Kubota I.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 443 ページ: 205-210
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.083.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atrial endothelial impairment through Toll-like receptor 4 signaling causes atrial thrombogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katoh S, Honda S, Watanabe T, Suzuki S, Ishino M, Kitahara T, Funayama A, Netsu S, Sasaki T, Shishido T, Miyamoto T, Sadahiro M, Kubota I.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 29 ページ: 263-272
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0369-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diacylglycerol kinase α exacerbates cardiac injury after ischemia/reperfusion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Shishido T, Kadowaki S, Kitahara T, Suzuki S, Katoh S, Funayama A, Netsu S, Watanabe T, Goto K, Takeishi Y, Kubota I.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 29 ページ: 110-118
  • DOI: 10.1007/s00380-013-0366-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac nuclear high mobility group box 1 prevents the development of cardiac hypertrophy and heart failure. (2013)
  • 著者名/発表者名: Funayama A, Shishido T, Netsu S, Narumi T, Kadowaki S, Takahashi H, Miyamoto T, Watanabe T, Woo CH, Abe J, Kuwahara K, Nakao K, Takeishi Y, Kubota I.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 99 ページ: 657-664
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt128.
• [雑誌論文] Long pentraxin PTX3 exacerbates pressure overload-induced left ventricular dysfunction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Shishido T, Funayama A, Netsu S, Ishino M, Kitahara T, Sasaki T, Katoh S, Otaki Y, Watanabe T, Shibata Y, Mantovani A, Takeishi Y, Kubota I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e53133
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0053133.
  • 査読あり
• [学会発表] Cardiac-specific overexpression of high-mobility group box 1 attenuates cardiomyocyte apoptosis and mitochondrial dysfunction during the pathogenesis of doxorubicin cardiomyopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: 16) Narumi T, Shishido T, Funayama A, Yokoyama M, Kinoshita D, Kadowaki S, Honda Y, Otaki Y, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyashita T, Miyamoto T, Watanabe T, Kubota I
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: Dallas convention center （Dallas, TX, USA）
  • 年月日: 20131116-20131120
• [学会発表] Ubiquitin E3 ligase ITCH ameliorates reactive oxygen species-induced cardiotoxicity through interaction with thioredoxin-interacting protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: 19) Otaki Y, Takahashi H, Watanabe T, Narumi T, Kadowaki S, Honda Y, Arimoto T, Shishido T, Miyashita T, Miyamoto T, Kubota I
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: Dallas convention center （Dallas, TX, USA）
  • 年月日: 20131116-20131120
• [学会発表] Plasma thioredoxin-1 level is associated with renal tubular damage and predicts poor prognosis in patients with chronic heart failure. (2013)
  • 著者名/発表者名: 8) Otaki Y, Watanabe T, Takahashi H, Tamura H, Nishiyama S, Arimoto T, Miyashita T, Shishido T, Miyamoto T, Kubota I
  • 学会等名: ESC CONGRESS
  • 発表場所: Amsterdam RAI convention center （Amsterdam, Netherlands）
  • 年月日: 20130901-20130905
• [学会発表] The role of macrophage transcriptional factor MafB in atherosclerotic plaque stability. (2013)
  • 著者名/発表者名: 11) Hasegawa H, Kato S, Watanabe T, Takahashi H, Arimoto T, Shishido T, Miyashita T, Miyamoto T, Shibata Y, Kubota I
  • 学会等名: ESC CONGRESS
  • 発表場所: Amsterdam RAI convention center （Amsterdam, Netherlands）
  • 年月日: 20130901-20130905