難治性不整脈症候群の不整脈基盤に関与する新たな遺伝的背景の解明と個別化治療の確立

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591038
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 渡部 裕 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (10547558)
• 研究分担者: 佐藤 光希 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (40600044)
• キーワード: 不整脈 / 遺伝学 / 遺伝子変異 / 原因遺伝子 / 次世代シークエンス法 / 心室細動 / イオンチャネル

研究概要

突然死を来しうる特発性不整脈症候群は遺伝性疾患であることが広く知られているが、原因遺伝子は十分に解明されておらず、その機序は不明な部分が多い。 このため不整脈を来たすリスクの層別化に必要な知見は十分でなく、また不整脈発作を予防するための新たな治療法の開発も必要である。 本研究は、特発性不整脈症候群の臨床像並びに遺伝的背景と不整脈発生の機序の解明と、遺伝子型を考慮した新たな個別化治療（Tailar made therapy）の開発を目標とする。本年度は以下のような成果を得た。
1. 様々な不整脈症候群の原因となる新たな原因遺伝子の同定
心臓ナトリウムチャネル遺伝子であるSCN5Aのプロモーター領域が、Brugada症候群、早期再分極症候群、房室ブロック、洞不全症候群ないしは心房細動の各々の原因遺伝子であることを発見した。これは、イオンチャネル遺伝子のプロモーター領域が不整脈の発症に関与することを示した初めての研究である。
2. 不整脈症候群の新たなの関連遺伝子の同定のための次世代シークエンス法の応用
次世代シークエンス法を応用して、心臓に発現しており電気整理活動への関与が示唆されている遺伝子約450種の塩基配列を同時に同定するアッセイを構築した。これを用いて若年性の重症型QT延長症候群の原因遺伝子を同定し、現在本研究の論文はRevise過程である。また、次世代シークエンス法を用いた国際的なゲノム関連研究に佐渡研究の協力のもと携わり、Brugada症候群に関係する新たな遺伝子を解明した（Nature Genetics 2013）。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

新たな不整脈症候群の原因遺伝子を複数同定した。また次世代シークセンス法を応用して心臓に発現して不整脈の発症に関与しうる遺伝子約450種を同時にスクリーニングするアッセイを構築した。世界的な共同研究に参加し、特発性心室細動の一種であるBrugada症候群の新たな関連遺伝子を同定し、その成果はNature Geneticsに掲載された。

今後の研究の推進方策

本研究にて構築した、心臓に発現して不整脈の発症に関与しうる遺伝子約450種を同時にスクリーニングする次世代シークセンス法アッセイを、さらに多くの症例に応用して、不整脈症候群の新たな原因遺伝子を同定する。また遺伝子系に基づく不整脈患者の個別化治療の確立を目指す。

次年度の研究費の使用計画

試薬の価格が年度当初の予定より低下したために繰越金が発生した。
次年度に消耗品費として使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Noda T, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Makita N, Minamino T
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: 519-522
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.01.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmentation of the J wave by rapid pacing in a patient with vasospastic angina (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Watanabe H, Sonoda K, Chinushi M, Tsuda T, Izumi D, Furushima H, Minamino T
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: e111-113
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.12.121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of flecainide on exercise-induced ventricular arrhythmias and recurrences in genotype-negative patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, van der Werf C, Roses-Noguer F, Adler A, Sumitomo N, Veltmann C, Rosso R, Bhuiyan ZA, Bikker H, Kannankeril PJ, Horie M, Minamino T, Viskin S, Knollmann BC, Till J, Wilde AA.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 10 ページ: 542-547
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2012.12.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCN5A mutation associated with ventricular fibrillation, early repolarization, and concealed myocardial abnormalities. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ohkubo K, Watanabe I, Matsuyama TA, Ishibashi-Ueda H, Yagihara N, Shimizu W, Horie M, Minamino T, Makita N
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 165 ページ: e21-23
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.10.074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of mutations in L-type calcium channel genes in brugada syndrome, early repolarization syndrome, and idiopathic ventricular fibrillation associated with right bundle branch block (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Minamino T
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 1689-1690
• [雑誌論文] Similarities and differences of clinical characteristics between Brugda syndrome and early repolarization syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Minamino T
  • 雑誌名: Journal of Arrhythmia 巻: 29 ページ: 134-137
• [雑誌論文] Long-Term Follow-Up of a Pediatric Cohort With Short QT Syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Villafane J, Atallah J, Gollob MH, Maury P, Wolpert C, Gebauer R, Watanabe H, Horie M, Anttonen O, Kannankeril P, Faulknier B, Bleiz J, Makiyama T, Shimizu W, Hamilton RM, Young ML
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 61 ページ: 1183-1191
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2012.12.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nonsynonymous polymorphism in semaphorin 3A as a risk factor for human unexplained cardiac arrest with documented ventricular fibrillation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Chayama K, Watanabe H, et.al
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 9 ページ: e1003364
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death (2013)
  • 著者名/発表者名: Bezzina CR, Barc J, Watanabe H, et.al
  • 雑誌名: Nature genetics 巻: 45 ページ: 1044-1049
  • DOI: 10.1038/ng.2712
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic Background, Clinical Characteristics, and Treatment of Early Repolarization Syndrome
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 18th World Congress on Heart Disease
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 招待講演
• [学会発表] Gender differences in Risk Factors of Atrial Fibrillation
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 6th Asia Pacific Heart Rhythm Society Meeting
  • 発表場所: HongKong, China
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics, underlying Mechanisms, and Clinical Characteristics in Early Repolarization Syndrome
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 6th Asia Pacific Heart Rhythm Society Meeting
  • 発表場所: HongKong, China
  • 招待講演
• [学会発表] Arrhythmia Mechanisms and Treatments of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 学会等名: 6th Asia Pacific Heart Rhythm Society Meeting
  • 発表場所: HongKong, China
  • 招待講演
• [学会発表] Mutations in the SCN5A Promoter associated with Brugada syndrome
  • 著者名/発表者名: Nobue Yagihara, Hiroshi Watanabe, Stephanie Chatel, Phil Barnet, Wataru Shimizu,Minoru Horie, Jean-Jacques Schott, Connie R. Bezzina, Tohru Minamino, Naomasa Makita
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2013
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands