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2013 年度 実施状況報告書

家族性高コレステロール血症の新規原因遺伝子が臨床像と生命予後に与える影響

研究課題

研究課題/領域番号 24591041
研究機関金沢大学

研究代表者

川尻 剛照  金沢大学, 大学病院, 講師 (90345637)

研究分担者 野口 徹  金沢大学, 医学系, 助教 (40456421)
キーワード家族性高コレステロール血症 / LDL受容体 / 遺伝子多型
研究概要

PCSK9は細胞内コレステロールプールの減少によりSREBP2活性化を介し誘導され、LDL受容体の細胞内分解を促進すると考えられている。したがって、その機能亢進型変異は家族性高コレステロール血症(FH)の原因となり、機能低下型変異は低βリポ蛋白血症の原因となる。われわれが見出したPCSK9 E32K変異は高頻度変異と考えられ、一般人の1.7%に存在すると考えられている。そのLDL-C値の分布は正常者とLDL受容体変異症(古典的FH)の中間に位置することを明らかにしている。また、LDL受容体変異とPCSK9 E32K変異が合併することで臨床像が重症化しFHホモ接合体類似の病態を呈することも明確にしている。
文書による同意取得の後、FHが疑われる症例の末梢血を用いHRM法、MPLA法にて既知のLDL受容体変異を同定した。一方、LDL受容体変異を認めない症例に対し、genomic DNAを抽出しPCSK9遺伝子全エクソンに対するプライマーを設定し、直接塩基配列法にて遺伝子変異を決定した。LDL受容体変異による家族性高コレステロール血症を対象にPCSK9遺伝子変異のスクリーニングを行った。
現在までに、6例のダブルへテロ接合体を見出しているが、その平均総コレステロール値は416±127mg/dLであった。うち一例は著明な皮膚黄色腫を呈する3歳男児で、一例は著明な全身腱黄色腫を呈する33歳男性であった。総コレステロール値はそれぞれ629mg/dL、520mg/dLと重症であり、FHホモ接合体様であった。一方、もっとも軽症な症例は13歳男性で総コレステロール値はわずか270mg/dLであり、腱・皮膚黄色腫も認めなかった。全例生存中で心血管イベントの発生は認めていない。日本人を対象とした研究でPCSK9 V4Iも高頻度変異と考えられているが、現在のところわれわれのコーホート内では一例も見出されていない。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

2012年度当初の研究分担者が本学を退職したため当初の予定より遅れている。当初の予定では、新たに見出された遺伝子変異の機能解析をin vitroで行う予定であった。In vivo解析に着手したが、動脈硬化モデルの作成に成功していない。遺伝子導入実験は未だ行われていない。

今後の研究の推進方策

平成26年度は、本邦で見出されたPCSK9の高頻度変異V4IのスクリーニングをLDL受容体変異症の中で行う。また、本年度成功しなかったゼブラフィッシュを用いた動脈硬化モデル作成を行う。その上でin vivo実験に着手する予定である。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 3件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] Current perspectives in genetic cardiovascular disorders: from basic to clinical aspects.2014

    • 著者名/発表者名
      Kawashiri MA, Hayashi K, Konno T, Fujino N, Ino H, Yamagishi M.
    • 雑誌名

      Heart Vessels.

      巻: 29 ページ: 129-41.

    • DOI

      10.1007/s00380-013-0391-5.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of intensive lipid lowering on lipid profiles over time and tolerability in stable coronary artery disease: insights from a subanalysis of the coronary atherosclerosis study measuring effects of rosuvastatin using intravascular ultrasound in Japanese subjects (COSMOS).2013

    • 著者名/発表者名
      Kawashiri MA, Yamagishi M, Sakamoto T, Takayama T, Hiro T, Daida H, Hirayama A, Saito S, Yamaguchi T, Matsuzaki M; COSMOS Investigators.
    • 雑誌名

      Cardiovasc Ther.

      巻: 31 ページ: 335-43.

    • DOI

      10.1111/1755-5922.12027.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparison of effects of pitavastatin versus pravastatin on serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 levels in statin-naive patients with coronary artery disease.2013

    • 著者名/発表者名
      Nozue T, Hattori H, Ishihara M, Iwasaki T, Hirano T, Kawashiri MA, Yamagishi M, Michishita I.
    • 雑誌名

      Am J Cardiol.

      巻: 111 ページ: 1415-9.

    • DOI

      10.1016/j.amjcard.2013.01.289.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of lesion morphology and associated procedures for left main coronary stenting on angiographic outcome after intervention: sub-analysis of Heart Research Group of Kanazawa, HERZ, Study.2013

    • 著者名/発表者名
      Kawashiri MA, Sakata K, Uchiyama K, Konno T, Namura M, Mizuno S, Tatami R, Kanaya H, Nitta Y, Michishita I, Hirase H, Ueda K, Aoyama T, Okeie K, Haraki T, Mori K, Araki T, Minamoto M, Oiwake H, Ino H, Hayashi K, Yamagishi M.
    • 雑誌名

      Cardiovasc Interv Ther.

      巻: 29 ページ: 119-22.

    • DOI

      10.1007/s12928-013-0222-8.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sarcomere gene mutations are associated with increased cardiovascular events in left ventricular hypertrophy: results from multicenter registration in Japan.2013

    • 著者名/発表者名
      Fujita T, Fujino N, Anan R, Tei C, Kubo T, Doi Y, Kinugawa S, Tsutsui H, Kobayashi S, Yano M, Asakura M, Kitakaze M, Komuro I, Konno T, Hayashi K, Kawashiri MA, Ino H, Yamagishi M.
    • 雑誌名

      JACC Heart Fail.

      巻: 1 ページ: 459-66.

    • DOI

      10.1016/j.jchf.2013.08.007.

    • 査読あり
  • [学会発表] シンポジウム 家族性高コレステロール血症に対するLDLアフェレシス治療2014

    • 著者名/発表者名
      川尻剛照
    • 学会等名
      日本医工学治療学会第30回学術大会
    • 発表場所
      ウインクあいち(愛知県)
    • 年月日
      20140321-20140323
    • 招待講演
  • [学会発表] Impact of PCSK9 E32K mutation on clinical phenotype of familial hypercholesterolemia2014

    • 著者名/発表者名
      Masaaki Kawashiri, Kosei Morishita, Takeshi Inoue, Chiaki Nakanishi, Mika Mori, Atsushi Nohara, Akihiro Inazu, Junji Kobayashi, Hiroshi Mabuchi, Masakazu Yamagishi
    • 学会等名
      第78回日本循環器学会総会・学術集会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京等)
    • 年月日
      20140321-20140323
  • [学会発表] シンポジウム 家族性高コレステロール血症に対するLDLアフェレシス治療2013

    • 著者名/発表者名
      川尻剛照、野原淳、馬渕宏、山岸正和
    • 学会等名
      第34回日本アフェレシス学会学術大会
    • 発表場所
      軽井沢プリンスホテルウエスト(群馬県)
    • 年月日
      20131101-20131103
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウムAntisense inhibition of apolipoprotein B syntehsis: A promising therapeutic option for homozygous familial hypercholesterolemia.2013

    • 著者名/発表者名
      Masaaki Kawashiri, Takeshi Inoue, Hayato Tada, Chiaki Nakanishi, Mika Mori, Atsushi Nohara, Akihiro Inazu, Hiroshi Mabuchi H, Masakazu Yamagishi
    • 学会等名
      第45回日本動脈硬化学会総会・学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都)
    • 年月日
      20130718-20130719
    • 招待講演
  • [図書] 心臓 家族性高コレステロール血症をめぐる新展開2013

    • 著者名/発表者名
      川尻剛照、多田隼人、山岸正和
    • 総ページ数
      109(23-28)
    • 出版者
      日本医学出版
  • [図書] medicina 最新の動脈硬化診療 どう診断し、どう治療するか?2013

    • 著者名/発表者名
      川尻剛照、多田隼人、山岸正和
    • 総ページ数
      198(142-145)
    • 出版者
      医学書院
  • [図書] 循環器専門医 PCSK9:動脈硬化予防の次なるターゲット2013

    • 著者名/発表者名
      川尻剛照、山岸正和
    • 総ページ数
      206(11-18)
    • 出版者
      南光堂

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公開日: 2015-05-28  

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