メタボリック症候群を基盤とする非虚血性慢性心不全の病態解明と疾患概念の確立

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591055
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 木原 康樹 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 教授 (40214853)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: メタボリック症候群 / 心筋障害 / 心不全 / ミトコンドリア

研究概要

メタボリック症候群（内臓肥満）に合併したうっ血性心不全患者の入院が増加しており、65歳以下男性では心不全入院全体の7割近くを占めている。それら患者の2/3は虚血性心不全であるが残りの1/3は非虚血性であり、後者における心筋傷害の原因は不明である。本研究はメタボリック症候群に合併する非虚血性心不全の本態が、「脂質過剰に起因する心筋ミトコンドリア代謝異常である」との仮説をＳＰＥＣＴやＭＲＳを用いて臨床的に検討するとともに、経カテーテル的に得た心筋生検標本における遺伝子発現と免疫組織学的検索により直接の証明を試み、新たな疾患概念としての「メタボリック心筋症」を検証する。
65歳以下の男性でうっ血性心不全のため初回入院した患者を対象とする。冠動脈造影検査にて冠動脈疾患が否定された者をメタボリック症候群（日本動脈硬化学会等による診断基準２００５年に拠る）の有無により、メタボリック群と非メタボリック群に分類する。臨床検査として123I-MIBG心筋SPECTによる脂肪酸代謝、MR Spectroscopyによる心筋脂肪酸代謝、心臓エコー検査による左室形態の定量的評価、心臓カテーテル検査による血行動態評価と心内膜下心筋生検を施行する。次いで心筋生検標本を用いた組織学的・分子生物学的検討を行い、ミトコンドリアのマスタースイッチであるERR-α/PCG-1シグナルを受けてMitDNA転写を直接制御していることを示し、Endonucrease Gの異常活性化を証明する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

対象患者をリクルートするため広島市内７基幹病院（広島市立安佐市民病院 土手慶五循環器内科主任部長、広島市立広島市民病院 井上一郎循環器内科主任部長、広島赤十字・原爆病院 岡田武規則循環器内科部長、あかね会土谷総合病院 塩出宣雄環器内科部長、ＪＡ広島総合病院　藤井隆循環器内科部長、県立広島病院 上田浩徳環器内科部長、広島鉄道病院 寺川宏樹循環器内科部長）が研究協力者として参画している。研究に同意の得られた患者は広島大学病院循環器内科に転院し、インフォームドコンセントと文書による同意を確認の後検討を行う。各群20名を目標としており、対象患者の臨床検査が目下順調に進行している。

今後の研究の推進方策

対象症例20例の目標を達成し、その臨床評価・循環器的検索パラメターを明確にする。対象から得た心筋生検標本を用いて、免疫染色、電子顕微鏡的形態把握、PCRによる遺伝子発現状態の定量化を進める。

次年度の研究費の使用計画

平成24年度は対象患者の検索とその臨床諸指標の収集が主たる実施内容であった。実臨床のなかで保健償還される検査については本研究費用からの出費が不要であったために予定額を下回る収支となった。一方、次年度においては患者から得た血液解析や心筋生研標本への遺伝子学的、免疫学的検索が本格化するため、本年度執行を猶予した費用も含めて消費することが見込まれる。次年度と次々年度においてはそれら解析を精力的に実施し、次々年度においては成果を内外に公表する。

研究成果

• [雑誌論文] Statin therapy in chronic heart failure. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kihara Y.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 895-7
  • DOI: PubMed PMID: 23502989
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syncope and ST elevation in precordial leads. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurisu S, Kihara Y.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 52 ページ: 517-9
  • DOI: PubMed PMID: 23411714.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flow-mediated vasodilation and anatomical variation of the brachial artery (double brachial artery) in healthy subjects and patients with cardiovascular disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii Y, Teragawa H, Soga J, Idei N, Fujimura N, Maruhashi T, Mikami S, Iwamoto Y, Hidaka T, Kihara Y, Chayama K, Noma K, Nakashima A, Goto C, Higashi Y.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 1073-80
  • DOI: PubMed PMID:
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary artery mapping for differential diagnosis of left-sided atrial tachycardia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirai Y, Nakano Y, Yamamoto H, Ogi H, Yamamoto Y, Suenari K, Oda N, Ueda S, Makita Y, Kajihara K, Kihara Y.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 345-51
  • DOI: PubMed PMID: 23100089.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of low-dose pioglitazone on glucose control, lipid profiles renin-angiotensin-aldosterone system and natriuretic peptides in diabetic patients with coronary artery disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurisu S, Iwasaki T, Ishibashi K, Mitsuba N, Dohi Y, Nishioka K, Kihara Y.
  • 雑誌名: J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 巻: 14 ページ: 51-5
  • DOI: doi: 10.1177/1470320312452028.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tako-tsubo cardiomyopathy: clinical presentation and underlying mechanism. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurisu S, Kihara Y.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 60 ページ: 429-37
  • DOI: doi: 10.1016/j.jjcc.2012.06.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pigs-in-a-blanket coronary arteries: a case of immunoglobulin G4-related coronary periarteritis assessed by computed tomography coronary angiography, intravascular ultrasound, and positron emission tomography. (2012)
  • 著者名/発表者名: Urabe Y, Fujii T, Kurushima S, Tsujiyama S, Kihara Y.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Imaging. 巻: 5 ページ: 685-7
  • DOI: PubMed PMID: 22991288.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial dysfunction and hypertension in aging. (2012)
  • 著者名/発表者名: Higashi Y, Kihara Y, Noma K
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 35 ページ: 1039-47
  • DOI: doi: 10.1038/hr.2012.138.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coronary artery calcium scoring on different 64-detector scanners using a low-tube voltage (80 kVp). (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujioka C, Funama Y, Kiguchi M, Ishifuro M, Kihara Y, Nagata Y, Awai K.
  • 雑誌名: Acad Radiol. 巻: 19 ページ: 1402-7
  • DOI: doi: 10.1016/j.acra.2012.07.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of ablation of paroxysmal atrial fibrillation in patients on chronic hemodialysis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sairaku A, Yoshida Y, Kamiya H, Tatematsu Y, Nanasato M, Hirayama H, Nakano Y, Kihara Y.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol. 巻: 23 ページ: 1289-94
  • DOI: doi: 10.1111/j.1540-8167.2012.02422.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between aortic valve calcification and myocardial ischemia, especially in asymptomatic patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazato R, Yamamoto H, Tadehara F, Teragawa H, Kurisu S, Dohi Y, Ishibashi K, Kunita E, Utsunomiya H, Oka T, Kihara Y.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: 53 ページ: 1216-21
  • DOI: doi: 10.2967/jnumed.111.099275.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel assessment of temporal variation in fractionated electrograms using histogram analysis of local fractionation interval in patients with persistent atrial fibrillation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lin YJ, Suenari K, Lo MT, Lin C, Hsieh WH, Chang SL, Lo LW, Hu YF, Cheng CC, Kihara Y, Chao TF, Hartono B, Wu TJ, Lin WS, Hsu KH, Kibos AS, Huang NE, Chen SA.
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol. 巻: 5 ページ: 949-56
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCEP.111.967612.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intima-media thickness of brachial artery, vascular function, and cardiovascular risk factors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Y, Maruhashi T, Fujii Y, Idei N, Fujimura N, Mikami S, Kajikawa M, Matsumoto T, Kihara Y, Chayama K, Noma K, Nakashima A, Higashi Y.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 32 ページ: 2295-303
  • DOI: doi: 10.1161/ATVBAHA.112.249680.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperbilirubinemia, augmentation of endothelial function and decrease in oxidative stress in Gilbert syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maruhashi T, Soga J, Fujimura N, Idei N, Mikami S, Iwamoto Y, Kajikawa M, Matsumoto T, Kihara Y, Chayama K, Noma K, Nakashima A, Tomiyama H, Takase B, Yamashina A, Higashi Y.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 126 ページ: 598-603
  • DOI: doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.105775.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sleep-disordered breathing predicts sinus node dysfunction in persistent atrial fibrillation patients undergoing pulmonary vein isolation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Motoda C, Nakano Y, Oda N, Suenari K, Makita Y, Sairaku A, Kajihara K Tokuyama T, Fujiwara M, Kihara Y.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 60 ページ: 312-6
  • DOI: PubMed PMID: 22727630.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of serum potassium level on left ventricular diastolic function in patients with primary aldosteronism. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurisu S, Iwasaki T, Mitsuba N, Ishibashi K, Dohi Y, Nishioka K, Utsunomiya H, Hidaka T, Kihara Y.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 160 ページ: 68070
  • DOI: doi: 10.1016/j.ijcard.2012.05.085.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gender difference in QT interval in patients with primary aldosteronism. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurisu S, Kato Y, Mitsuba N, Ishibashi K, Dohi Y, Nishioka K, Kihara Y.
  • 雑誌名: J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 巻: 13 ページ: 435-9
  • DOI: doi: 10.1177/1470320312447651.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of preprocedural multidetector computed tomography to decrease atrial fibrillation recurrence following extensive encircling circumferential pulmonary vein isolation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Makita Y, Nakano Y, Oda N, Suenari K, Sairaku A, Kajihara K, Tokuyama T Motoda C, Fujiwara M, Yamamoto H, Awai K, Kihara Y
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 60 ページ: 236-41
  • DOI: doi: 10.1016/j.jjcc.2012.03.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Striking crosstalk of ROCK signaling with endothelial function. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noma K, Kihara Y, Higashi Y.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 60 ページ: 1-6
  • DOI: doi: 10.1016/j.jjcc.2012.03.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-frequency stimulation of the atria increases early recurrence following pulmonary vein isolation in patients with persistent atrial fibrillation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sairaku A, Yoshida Y, Kamiya H, Tatematsu Y, Nanasato M, Hirayama H, Nakano Y, Kihara Y.
  • 雑誌名: Heart Rhythm. 巻: 9 ページ: 1386-92
  • DOI: doi: 10.1016/j.hrthm.2012.05.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related differences in the mechanism of nondipping among patients with obstructive sleep apnea syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki N, Ozono R, Yamauchi R, Teramen K, Munemori M, Hamada H, Edahiro Y, Ishii K, Seto A, Kihara Y.
  • 雑誌名: Clin Exp Hypertens. 巻: 34 ページ: 270-7
  • DOI: doi: 10.3109/10641963.2012.681083.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between plasma high-molecular-weight adiponectin and coronary plaque characteristics assessed by computed tomography angiography in conditions of visceral adipose accumulation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kunita E, Yamamoto H, Kitagawa T, Ohashi N, Utsunomiya H, Oka T, Horiguchi J, Awai K, Kihara Y.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 76 ページ: 1687-96
  • DOI: PubMed PMID: 22498563.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep echo attenuation without calcification increases the risk of periprocedural myonecrosis after elective percutaneous coronary intervention in patients with coronary artery disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuba N, Teragawa H, Hata T, Nishioka K, Fujii Y, Mikami S, Fujimura N, Maruhashi T, Kurisu S, Kihara Y.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 51 ページ: 691-8
  • DOI: PubMed PMID: 22466822.
  • 査読あり
• [学会発表] Echocardiographic Multiple Calcium Deposits in Heart Valves and Aortic Root as a Marker of the Extent and Vulnerable Characteristics of Coronary Artery Plaque. (2012)
  • 著者名/発表者名: H.Utsunomiya H.Yamamoto H.Tsushima Y.Urabe E.Kunita T.Kitagawa K.Ishibashi T.Hidaka N.Oda Y.Dohi S.Kurisu T.Ishida Y.Kihara .
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Impact of Total Occlusion of the Coronary Artery and the Amount of Infarct-Related Myocardium in Patients with Refractory Cardiac Arrest due to Acute Coronary Syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: E. Kagawa K. Dote M. Kato S. Sasaki Y. Nakano K. Itakura Y. Ochiumi: None. Y. Takiguchi H. Honda I. Inoue T. Kawagoe M. Ishihara Y. Kihara.
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] A Novel Noninvasive and Simple Method for Assessment of Endothelial Function: Enclosed Zone Flow-Mediated Vasodilation Using an Oscillation Amplitude Measurement. (2012)
  • 著者名/発表者名: M.Kajikawa T.Matsumoto Y.Iwamoto T.Maruhashi S.Mikami K.Noma Y.Kihara Y.Higashi ．
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] The Impact of Anatomical Variation of the Brachial Artery for measuring Flow-mediated Vasodilation in Healthy Subjects and Patients with Cardiovascular Diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Fujii Y. Higashi T. Hidaka J. Soga N. Idei N. Fujimura T. Maruhashi S. Mikami H. Teragawa Y. Kihara.
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Quantitative Assessment of Left Atrial Mechanics in Patients with Paroxysmal Atrial Fibrillation Using Three-dimensional Speckle Tracking Echocardiography. (2012)
  • 著者名/発表者名: Y.Watanabe Y.Nakano H.Ikenaga M.Fujiwara A.Motoda T.Tokuyama K.Kajihara N.Oda T.Hidaka Y.Kihara .
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Prognostic Value of Coronary Artery Calcium and Epicardial Adipose Tissue Assessed by Noncontract Computed Tomography. (2012)
  • 著者名/発表者名: E.Kunita H.Yamamoto H.Ustunomiya T.Oka Y.Urabe T.Kitagawa H.Tsushima R.Yamazato Univ Graduate Sch Y.Tomohiro Y.Kihara .
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Low-Intensity Pulsed Ultrasound Improves Endothelial Function in Leg Circulation inPatients with Peripheral Arterial Disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Mikami Y. Higashi K. Noma T. Maruhashi Y. Iwamoto M.Kajikawa T. Matsumoto A. Nakashima Y. Kihara.
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Intima-media Thickness of Brachial Artery and Cardiovascular Risk Factors. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Maruhashi Y. Higashi Y. Iwamoto Y. Fujii N. Idei N.Fujimura S. Mikami M. Kajikawa T. Matsumoto A. Nakashima K. Noma Y. Kihara.
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Endothelial Function in Humans Using a Strain-Gauge Plethysmography is a Predictor of Cardiovascular Events. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Maruhashi Y. Higashi S. Mikami Y. Iwamoto M. Kajikawa T.Matsumoto A. Nakashima K. Noma Y. Kihara.
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Differences in the Implications of the Time Interval from Collapse to Initiation of Cardiopulmonary Resuscitation and to Return of Spontaneous Circulation for the Prognosis of Out-of-Hospital Cardiac Arrest Patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: E. Kagawa K. Dote M. Kato S. Sasaki Y. Nakano K. Itakura Y. Ochiumi Y. Takiguchi H. Honda I. Inoue T. Kawagoe M. Ishihara .Y Kihara.
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Decrease in Oxidative Stress Associated with Hyperbilirubinemia and Augmentation ofEndothelial Function in Gilbert Syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Maruhashi Y. Higashi J. Soga N. Idei N. Fujimura S. Mikami Y. Iwamoto M. Kajikawa T. Matsumoto A. Nakashima K. Noma H.Tomiyama B. Takase A. Yamashina Y. Kihara.
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Coronary Plaque Burden and Left Ventricular Mass Assessed by Cardiac ComputedTomography Angiography in Prediction of Cardiovascular Events. (2012)
  • 著者名/発表者名: E.Kunita H.Utsunomiya H.Yamamoto Y.Urabe T.Oka T.Kitagawa R.Yamazato H.Tsushima Y.Tomohiro Y.Kihara .
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Confounding Factors for Flow-Mediated Vasodilation FMD-Japan Study. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Maruhashi Y. Higashi J. Soga N. Idei N. Fujimura S. MikamiY. Iwamoto M. Kajikawa T. Matsumoto A. Nakashima K. Noma H.Tomiyama B. Takase A. Yamashina Y. Kihara.
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Blood Pressure Variation During High Salt Intake, but Not Low Salt Intake, Was Associated with Cardiovascular Events in Patients with Hypertension. (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Kisaka R.Ozono K.Noma S.Kurisu T.Ishida Y.Higashi T.Oshima Y.Kihara .
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Association between Eicosapentaenoic Acid to Arachidonic Acid Ratio and CoronaryPlaques as Detected by Coronary Computed Tomography Angiography in Patients withSuspected Coronary Artery Disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Y.Urabe H.Yamamoto T.Kitagawa H.Utsunomiya E.Kunita H.Tsushima Y.Kihara .
  • 学会等名: The 85th Scientific Sessions of the American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [図書] 循環器疾患 最新の治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西岡健司、木原康樹
  • 総ページ数: 604p
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 心臓 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木原康樹
  • 総ページ数: 360p
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 今日の循環器疾患治療指針 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宇都宮裕人、木原康樹
  • 総ページ数: 2064p
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 心臓 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小田登、木原康樹
  • 総ページ数: 360p
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 呼吸と循環 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木原康樹
  • 総ページ数: 278p
  • 出版者: 医学書院
• [備考] 広島大学循環器内科学ホームページ
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/cardio/