大動脈瘤形成過程におけるＨＭＧＢ１蛋白の役割

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591083
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 安斉 俊久 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (60232089)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 循環器・高血圧 / 蛋白質 / 病理学 / 免疫学

研究実績の概要

核内非ヒストン蛋白であるHMGB1は、細胞壊死に伴って細胞外へ放出され、TLRやRAGEを介して、NF-κBを活性化させ強力な炎症反応を惹起することが知られている。我々は、大動脈瘤形成過程におけるHMGB1の役割を明らかにするため、塩化カルシウム刺激によるマウス大動脈瘤モデルを用いて検討を行った。生後8週の野生型マウスに対して、腎動脈から腸骨動脈分岐部に0.5M CaCl2で刺激を行うAAA群と生食のみの処置を行うSham群（n=5）を作成した。AAA群においては、コントロールIgY抗体投与群（AAA/CON, n=5）とHMGB1中和抗体投与群（10mg/kg/dayを3日毎6週間, AAA/anti-H, n=5）の2群を作成した。6週後に大動脈を摘出し、大動脈瘤径を測定後、HE染色ならびにEVG染色により、組織学的検討を行った。その結果、AAA/CON群では、Sham群に比べ、有意に腹部大動脈瘤径が拡大し、AAA/anti-H群では、AAA/CON群に比較し有意に腹部大動脈瘤径の縮小を認めた。HE染色では、AAA/CON群において、Sham群に比較し炎症細胞浸潤の増加を認めたが、AAA/anti-H群では、AAA/CON群に比較し炎症細胞浸潤の有意な軽減を認めた。EVG染色では、AAA/CON群で大動脈中膜層の菲薄化とエラスチンの波状構造の破壊が認められるのに対して、AAA/anti-H群では、それが軽減されており、HMGB1中和抗体投与による腹部大動脈瘤形成の抑制効果が示唆された。AAA/anti-H群で、AAA/CON群に比較し、HMGB1発現の低下、Mac-3陽性マクロファージの浸潤軽減が認められた。MMP-2、MMP-9の活性は、AAA/CON群において上昇し、AAA/anti-H群でAAA/CON群に比較し、有意に低下した。また、real-time RT-PCRにより大動脈壁における遺伝子発現を調べたところ、AAA/anti-H群においてAAA/CON群に比較し、TNF-α、CD68、MCP-1の発現が有意に低下していることが明らかになり、HMGB1が炎症惹起を介して、大動脈瘤進展を促進している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Role of non-electrocardiogram-gated contrast enhanced computed tomography in diagnosis of acute coronary syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mano Y, Anzai T, Yoshizawa A, Itabashi Y, Ohki T.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 30 ページ: 1-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of flecainide for ventricular arrhythmias in patients with Andersen-Tawil syndrome with KCNJ2 mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Aiba T, Kimura H, Hayashi H, Ohno S, Yasuoka C, Tanioka Y, Tsuchiya T, Yoshida Y, Hayashi H, Tsuboi I, Nakajima I, Ishibashi K, Okamura H, Noda T, Ishihara M, Anzai T, Yasuda S, Miyamoto Y, Kamakura S, Kusano K, Ogawa H, Horie M, Shimizu W.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 12 ページ: 596-603
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2014.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Does major noncardiac surgery accelerate the progression of aortic stenosis? (2015)
  • 著者名/発表者名: Amaki M, Anzai T.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 79 ページ: 766-767
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of AT1 receptor independent activation of mineralocorticoid receptor in murine diabetic cardiomyopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagatomo Y, Meguro T, Ito H, Koide K, Anzai T, Fukuda K, Ogawa S, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 9 ページ: e92154
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093154
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Admission hyperglycemia is an independent predictor of acute kidney injury in patients with acute myocardial infarction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriyama N, Ishihara M, Noguchi T, Nakanishi M, Arakawa T, Asaumi Y, Kumasaka L, Kanaya T, Miyagi T, Nagai T, Yamane T, Fujino M, Honda S, Fujiwara R, Anzai T, Goto Y, Yasuda S, Ogawa H.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 78 ページ: 1475-1480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Massive mobile thrombus in the left ventricle due to Loffler endocarditis complicated with dilated cardiomyopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakashima T, Funada A, Kanzaki H, Sugano Y, Ohara T, Hasegawa T, Ishibashi-Ueda H, Kitakaze M, Anzai T
  • 雑誌名: Circ J 巻: 78 ページ: 1992-1994
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extensive late gadolinium enhancement on cardiovascular magnetic resonance predicts adverse outcomes and lack of improvement in left ventricular function after steroid therapy in cardiac sarcoidosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ise T, Hasegawa T, Morita Y, Yamada N, Funada A, Amaki M, Kanzaki H, Okamura H, Kamakura S, Shimizu W, Anzai T, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Heart 巻: 100 ページ: 1165-1172
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2013-305187
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incidence and prognostic significance of myocardial late gadolinium-enhancement in sarcoidosis patients without cardiac manifestation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Kohsaka S, Okuda S, Anzai T, Asano K, Fukuda K.
  • 雑誌名: Chest 巻: 146 ページ: 1064-1072
  • DOI: 10.1378/chest.14-0139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased myocardial dendritic cells is associated with impaired reparative fibrosis and development of cardiac rupture after myocardial infarction in humans. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Honda S, Sugano Y, Matsuyama T, Ohta-Ogo K, Asaumi Y, Ikeda Y, Kusano K, Ishihara M, Yasuda S, Ogawa H, Ishibashi-Ueda H, Anzai T.
  • 雑誌名: JAHA 巻: 3 ページ: e000839
  • DOI: 10.1161/JAHA.114.000839
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trends in the clinical and pathological characteristics of cardiac rupture in patients with acute myocardial infarction over 35 years. (2014)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Asaumi Y, Yamane T, Nagai T, Miyagi T, Noguchi T, Anzai T, Goto Y, Ishihara M, Ogawa H, Ishibashi-Ueda H, Yasuda S.
  • 雑誌名: JAHA 巻: 3 ページ: e000984
  • DOI: 10.1161/JAHA.114.000984
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathophysiological impact of serum fibroblast growth factor 23 in patients with non-ischemic cardiac disease and early chronic kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imazu M, Takahama H, Asanuma H, Funada A, Sugano Y, Ohara T, Hasegawa T, Asakura M, Kanzaki H, Anzai T, Kitakaze M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 307 ページ: H1504-H1511
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00331.2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of acute and chronic hyperglycemia on in-hospital outcomes of patients with acute myocardial infarction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujino M, Ishihara M, Honda S, Kawakami S, Yamane T, Nagai T, Nakao K, Kanaya T, Kumasaka L, Asaumi Y, Arakawa T, Tahara Y, Nakanishi M, Noguchi T, Kusano K, Anzai T, Goto Y, Yasuda S, Ogawa H.
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 114 ページ: 1789-1793
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2014.09.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 梗塞後心破裂と左室リモデリングにおける樹状細胞の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安斉 俊久
  • 学会等名: 第１８回日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] Nationwide registry of heart failure with preserved ejection fraction-JASPER study (2014)
  • 著者名/発表者名: 安斉 俊久
  • 学会等名: 第１８回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-10 – 2014-10-12
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症からみた心血管リモデリングの病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安斉 俊久
  • 学会等名: 第１０６回ACCP日本部会教育講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04 – 2014-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] HFpEFは独立した疾患概念である (2014)
  • 著者名/発表者名: 安斉 俊久
  • 学会等名: 第６２回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-28
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全治療における新しい展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安斉 俊久
  • 学会等名: 第１１７回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-07-12 – 2014-07-12
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全合併透析患者に対する新たな心不全治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安斉 俊久
  • 学会等名: 第５９回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-06-12 – 2014-06-15
  • 招待講演
• [図書] 急性心膜炎，収縮性心膜炎．今日の治療指針２０１４年版―私はこう治療している (2015)
  • 著者名/発表者名: 安斉 俊久
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 神経体液性因子賦活化に対するナトリウム利尿ペプチド系の代償不全が心不全につながる．臨床心不全のいちばん大事なところ６０ (2014)
  • 著者名/発表者名: 安斉 俊久
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: メディカ出版