研究課題
最近申請者や、分担研究者である桑原は、エンドセリン-1等により活性化される受容体活性化型Ca2+ チャンネルであるtransientreceptor potential (TRP) C6が、種々の心肥大モデル動物やヒト拡張型心筋症の心室において発現が亢進しており、TRPC6を介したCa2+ 流入がcalcineurin-NFAT経路の活性化を引き起こし、心肥大進展に関与することを示した。当申請研究では、まず心不全モデル動物におけるTRPC阻害薬の効果の検討を行った。拡張型心筋症・突然死モデルであるNRSFの優勢抑制変異体を心筋特異的に過剰発現させたマウス(dnNRSF-Tg)において、TRPC3を阻害するPyrazole3(Pyr3)が、dnNRSF-Tgの左室収縮能の低下を改善する事を明らかとした。本年度はさらにGαqを強発現したGαq-Tgマウスに対し、TRPC3/6/7の阻害薬であるPyrazole4(Pyr4)を投与し、Pyr4がGαq-Tgの血圧・心拍数に影響を及ぼさずに、Gαq-Tgの心重量・心体重比の増加を抑制し、さらに左室収縮能の低下を抑制する事を明らかとした。一方、肺動脈性肺高血圧症の発症・進行におけるTRPC6阻害効果の解析も行った。今年度は、前年度までのTRPC阻害薬であるBTP2や、選択的にTRPC3阻害しTRPC6/3を抑制するPyrazole3に加え、TRPC3/6/7を阻害するPyrazole4が、モノクロタリンピロール誘発性肺高血圧モデルマウスにおける肺動脈圧の上昇を抑制し、右室肥大も抑制するという結果を得た。上記結果は、TRPC3/6阻害が慢性心不全モデルや肺動脈性肺高血圧症において病的心血管リモデリング発症・進展を抑制する可能性を示す結果と考える。
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