抗加齢に着目した難治性心不全に対する新しい治療法の開発

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591100
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 竹石 恭知 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40272067)
• 研究分担者: 及川 雅啓 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (30457775) ; 鈴木 聡 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (60536944)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 加齢 / 心不全 / 酸化ストレス / ドキソルビシン / アポトーシス / 遺伝子操作マウス

研究概要

Senescence marker protein-30 (SMP30)は、ノックアウトマウス(SMP30-KO)の解析から抗酸化作用、抗アポトーシス作用を有し、抗加齢蛋白として機能していることが示唆されている。心不全の発症と進展に酸化ストレスやアポトーシスが深く関与していることが広く認識されている。SMP30 は抗酸化作用、抗アポトーシス作用を有し、心不全の発症と病態の進展を抑制する可能性があるが、これまで心臓においてはSMP30 の機能については十分に検討されていない。我々は SMP30 遺伝子を心臓にのみ選択的に過剰発現したトランスジェニックマウス(SMP30-TG)を作成した。SMP30-TG マウスと SMP30-KO マウスのフェノタイプを詳細に対比することで、SMP30 の心臓での機能を in vivo で検討する。本研究では、SMP30 の心不全の発症と進展における役割を明らかにし、抗加齢という観点から新しい心不全治療戦略を確立することを目的とした。
今年度はドキソルビシン(DOX) による心機能低下における SMP30 の役割を検討した。１２週齢の野生型(WT)マウス、SMP30-KO マウスの腹腔内に DOX 20 mg/kg ないし生食を投与した。DOX 投与１週間後、心エコー検査を行い、サクリファイスし心臓を摘出した。SMP30-KO マウスでは、WT マウスと比べて DOX 投与後の左室駆出率は低下し、線維化は増加、superoxide 産生は増加、8OHdG 陽性細胞数、TUNEL 陽性細胞数は増加、caspase-3 活性、Bax/Bcl-2 比、JNK 活性は上昇した。SMP30-KO マウスでは DOX による心機能低下が増悪し、酸化ストレスによるアポトーシスシグナルの活性化を認め、SMP30 の心保護作用が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ドキソルビシン心筋症の発症機序のひとつに SMP30 が関与している可能性を KO マウスを用いて明らかにした。

今後の研究の推進方策

実験補助員の確保が難しく謝金が少なくなった、マウスの繁殖が予定どおりいかずに飼育費が少なかった、等により次年度に使用する研究費が生じた。しかし、その後状況は改善し、研究は順調に遂行されている。

次年度の研究費の使用計画

次年度分の研究費と合わせて、計画に沿って適切に使用する予定である。
物品費　1,645,154（Ｈ２４年度分　645,154　＋　Ｈ２５年度分　1,000,000）
旅費　　 100,000
謝金　　 424,000（Ｈ２４年度分　124,000　＋　Ｈ２５年度分　300,000）

研究成果

• [雑誌論文] A reduction of coronary flow reserve is associated with chronic kidney disease and long-term cardio-cerebrovascular events in patients with non-obstructive coronary artery disease and vasospasm (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Iwaya S, Owada T, Nakamura Y, Yamauchi H, Hoshino Y, Mizukami H, Sugimoto K, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 雑誌名: Fukushima Journal of Medical Science 巻: 58 ページ: 136-143
  • DOI: 10.5387/fms.58.136
  • 査読あり
• [雑誌論文] 'A single night' beneficial effects of adaptive servo-ventilation on cardiac overload, sympathetic nervous activity, and myocardial damage in patients with chronic heart failure and sleep-disordered breathing (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa A, Suzuki S, Miyata M, Yamaki T, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 76 ページ: 2153-2158
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adaptive servo ventilation improves Cheyne-Stokes respiration, cardiac function, and prognosis in chronic heart failure patients with cardiac resynchronization therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyata M, Yoshihisa A, Suzuki S, Yamada S, Kamioka M, Kamiyama Y, Yamaki T, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 60 ページ: 222-227
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2012.01.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dilated phase of hypertrophic cardiomyopathy caused by two different sarcomere mutations, treated with surgical left ventricular reconstruction and cardiac resynchronization therapy with a defibrillator (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Sakamoto N, Ando K, Kaneshiro T, Uekita H, Sugimoto K, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Sato M, Tamagawa K, Arimura T, Kimura A, Takeishi Y
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 51 ページ: 2559-6254
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.51.7684
  • 査読あり
• [雑誌論文] High sensitivity C-reactive protein predicts nonresponders and cardiac deaths in severe heart failure patients after CRT implantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamioka M, Suzuki H, Yamada S, Kamiyama Y, Saitoh S, Takeishi Y
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 53 ページ: 306-312
  • DOI: 10.1536/ihj.53.306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of multi-detector computed tomography for percutaneous coronary intervention in a patient with type V dual left anterior descending artery (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Watanabe K, Sakamoto T, Ohwada T, Takeishi Y
  • 雑誌名: Journal of Cardiology Cases 巻: 6 ページ: e100–e102
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2012.06.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducibility of atrial fibrillation caused by acute increase of atrial pressure in rat diseased heart with chronic atrial dilation (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Takeishi Y
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 53 ページ: 257-260
  • DOI: 10.1536/ihj.53.257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrathoracic impedance changes reflect reverse left ventricular remodeling in response to cardiac resynchronization therapy in chronic heart failure patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneshiro T, Suzuki H, Yamada S, Kamiyama Y, Saitoh S, Takeishi Y
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 53 ページ: 249-252
  • DOI: 10.1536/ihj.53.249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicorandil prevents Gαq-induced progressive heart failure and ventricular arrhythmias in transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirose M, Takeishi Y, Nakada T, Shimojo H, Kashihara T, Nishio A, Suzuki S, Mende U, Matsumoto K, Matsushita N, Taira E, Sato F, Yamada M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e52667
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ongoing myocardial damage in patients with heart failure and preserved ejection fraction (2012)
  • 著者名/発表者名: Kutsuzawa D, Arimoto T, Watanabe T, Shishido T, Miyamoto T, Miyashita T, Takahashi H, Niizeki T, Takeishi Y, Kubota I
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 60 ページ: 454-461
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2012.06.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble amyloid precursor protein 770 is released from inflamed endothelial cells and activated platelets: a novel biomarker for acute coronary syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitazume S, Yoshihisa A, Yamaki T, Oikawa M, Tachida Y, Ogawa K, Imamaki R, Hagiwara Y, Kinoshita N, Takeishi Y, Furukawa K, Tomita N, Arai H, Iwata N, Saido T, Yamamoto N, Taniguchi N
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287 ページ: 40817-40825
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.398578
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uric acid increases the incidence of ventricular arrhythmia in patients with left ventricular hypertrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Suzuki H, Kamioka M, Kamiyama Y, Saitoh S, Takeishi Y
  • 雑誌名: Fukushima Journal of Medical Science 巻: 58 ページ: 101-106
  • DOI: 10.5387/fms.58.101
  • 査読あり
• [学会発表] Overexpressed phoshodiesterase 3A1 protects the heart against angiotensin II-induced cardiac injury via regulating interaction between β-adrenergic and angiotensin II signaling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Oikawa M, Iwaya S, Yan C, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] High serum level of tenascin-C is related to coronary plaque rupture in patients with acute coronary syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Misaka T, Mizukami H, Suzuki S, Sugimoto K, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Plasma carnitine level in heart failure patients with sleep disordered breathing (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyata M, Yoshihisa A, Yamaki T, Iwaya S, Owada T, Suzuki S, Oikawa M, Sugimoto K, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Soluble amyloid precursor protein 770 is a novel marker for diagnosis of acute coronary syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaki T, Yoshihisa A, Miyata M, Suzuki S, Oikawa M, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Kitazume S, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Adaptive servo ventilation improves long-term prognosis in heart failure patients with preserved left ventricular ejection fraction and sleep disordered breathing (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa A, Miyata M, Suzuki S, Yamaki T, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Serum cholinesterase level is an important prognostic factor in chronic heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yamauchi H, Nakamura Y, Yoshihisa A, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Overnight beneficial impacts of adaptive servo ventilation on cardiac overload, sympathetic nervous activity, and myocardial damage in chronic heart failure patients with Cheyne-Stokes respiration (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwaya S, Yoshihisa A, Miyata M, Suzuki S, Yamaki T, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Utility of cardio-ankle vascular index and flow-mediated dilatation for non-invasive detection of vascular dysfunction in sleep disordered breathing (2012)
  • 著者名/発表者名: Owada T, Yoshihisa A, Iwaya S, Miyata M, Suzuki S, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Adaptive servo ventilation improves cardio-renal function and prognosis in heart failure patients with chronic kidney disease and sleep disordered breathing (2012)
  • 著者名/発表者名: Owada T, Yoshihisa A, Iwaya S, Miyata M, Suzuki S, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Effect of adaptive servo ventilation on autonomic nervous balance: analysis of heart rate variavility by wireless Holter ECG (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwaya S, Yoshihisa A, Owada T, Miyata M, Sugimoto K, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] Coronary artery spasm related to thiol oxidation and RhoA activation in aging model with senescence marker protein-30 (smp 30) deficiency (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Y, Saitoh S, Machii H, Yamada S, Misaka T, Miyata M, Mizukami H, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] The impact of the great east Japan earthquake on acute myocardial infarction in Fukushima prefecture (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaki T, Nakazato K, Kijima M, Maruyama Y, Takeishi Y, Investigators T
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • 発表場所: Los Angeles, California, USA
  • 年月日: 20121103-20121107
• [学会発表] The enormous earthquake hit Japan on March 11 increased acute heart failure -analysis of remote monitoring of intrathoracic impedance- (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Yamada S, Kamioka M, Kamiyama Y, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829
• [学会発表] A single night use of adaptive servo ventilation improves renal function in heart failure patients with sleep disordered breathing (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Yoshihisa A, Sugimoto K, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829
• [学会発表] Adaptive servo ventilation improves cardiac function and reduces re-hospitalization in chronic heart failure patients with Cheyne-Stokes respiration after cardiac resynchronization therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyata M, Yoshihisa A, Suzuki S, Sugimoto K, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829
• [学会発表] Adaptive servo ventilation improves cardio-renal function and prognosis in heart failure patients with chronic kidney disease and sleep disordered breathing (2012)
  • 著者名/発表者名: Owada T, Yoshihisa A, Miyata M, Suzuki S, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829
• [学会発表] The association between sleep-disordered breathing and life-threatening ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Suzuki H, Sato M, Iwaya S, Kamioka M, Kamiyama Y, Suzuki S, Yoshihisa A, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829
• [学会発表] Cardiac overexpression of senescence marker protein 30 inhibits angiotensin II-induced cardiac hypertrophy and remodeling (2012)
  • 著者名/発表者名: Misaka T, Suzuki S, Miyata M, Kobayashi A, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829
• [学会発表] Anemia has significant impacts for adaptive servo ventilation therapy on heart failure patients with Cheyne-Stokes respiration (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Yoshihisa A, Miyata M, Sugimoto K, Yamaki T, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829
• [学会発表] Molecular mechanism of tissue factor regulation through RAGE-MT1-MMP axis in HMGB-1 stimulated-endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Ishibashi T, Takuwa Y, Takeishi Y
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829
• [学会発表] Adaptive servo ventilation improves long-term prognosis in heart failure patients with preserved left ventricular ejection fraction and sleep disordered breathing (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Yoshihisa A, Miyata M, Yamaki T, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829
• [学会発表] T-wave alternans is helpful for predicting recurrence of fatal arrhythmias in ventricular fibrillation survivors (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Suzuki H, Sato M, Iwaya S, Kamioka M, Kamiyama Y, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829
• [学会発表] Olmesartan inhibits ventricular remodeling and arrhythmias in a mouse model of chronic heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushita N, Hirose M, Takeishi Y, Shimojo H, Kashihara T, Nakada T, Taira E, Mende U, Yamada M
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829
• [学会発表] Overnight beneficial impacts of adaptive servo ventilation on cardiac overload, sympathetic nervous activity, and myocardial damage in chronic heart failure patients with Cheyne-Stokes respiration (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Yoshihisa A, Miyata M, Sugimoto K, Kunii H, Yamaki T, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • 学会等名: Congress of the European Society of Cardiology 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 20120825-20120829