慢性心不全モデルに対する四肢虚血コンディショニングの有効性に関する研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591101
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 中村 泰浩 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 登録医 (50457991)
• 研究分担者: 泉 康雄 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10347495)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 慢性心不全 / 非薬物療法 / マイクロRNA / エクソソーム

研究実績の概要

ラット心筋梗塞モデルを作製し、梗塞4週間後、梗塞サイズや血圧には差がないように、非処置群と両下肢の一過性虚血処置群(remote ischemic post-conditioning: RIC群)の2群にランダムに分けた。両下肢の一過性虚血処置は、乳児用止血バンドを用いて両下肢の一過性虚血処置（5分虚血および5分開放を5クール）を毎日行い、非処置群は麻酔のみを毎日行った。4週間後、RIC群および非処置群、非梗塞群について、血圧及び心拍数測定、心機能評価を行った。
RIC処置群と非処置群との間に体重や血圧･心拍数の差はなく、心筋梗塞サイズも同等であったが、非処置群に比べてRIC群では左室収縮末期容量は有意に減少し、左室駆出率が有意に改善した。また、梗塞境界領域の線維化率はRIC群で有意に抑制された。剖検時に採取した血清中の酸化ストレス度は、非梗塞群に比べて非処置群では約1.6倍に上昇していたが、RIC群の酸化ストレス度は非処置群に比べて有意に低下しており、RIC処置により慢性心不全で亢進している酸化ストレスを抑制出来ることを初めて明らかにした。
遠隔部位での一過性の虚血処置により心保護作用を認めたことから、細胞間の情報伝達機構、特に、血清中に存在するエクソソームに焦点を当ててさらなる解析を行った。エクソソームはRNA発現を制御するマイクロRNAやタンパク質を豊富に含むことが知られている。
興味深いことに、非処置群のエクソソーム中では、線維化に関与するRNAを制御しているマイクロRNA29等の発現が低下していたのに対して、RIC群のエクソソーム中ではこれらのマイクロRNA発現が増加した。骨格筋細胞を低酸素状態にすると、培養液中のエクソソームに含まれるこれらのマイクロRNA発現が増加したことから、骨格筋由来のエクソソームが心保護作用を発揮したものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Repeated remote ischemic conditioning attenuates left ventricular remodeling via exosome-mediated intercellular communication on chronic heart failure after myocardial infarction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Izumi Y, Nakamura Y, Yamazaki T, Shiota M, Sano S, Tanaka M, Osada-Oka M, Shimada K, Miura K, Yoshiyama M, Iwao H.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 178 ページ: 239-246
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.10.144
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Percutaneous carbon dioxide mist treatment has protective effects in experimental myocardial infarction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Yamazaki T, Nakamura Y, Shiota M, Shimada K, Miura K, Iwao H, Yoshiyama M, Izumi Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Percutaneous carbon dioxide treatment using a gas mist generator attenuates the development of right ventricular dysfunction in monocrotaline-induced pulmonary hypertensive rats. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Izumi Y, Yamazaki T, Nakamura Y, Sano S, Shiota M, Miura K, Iwao H, Yoshiyama M.
  • 雑誌名: Osaka City Med J 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Percutaneous carbon dioxide treatment using a gas mist generator enhances collateral blood flow of ischemic hindlimb. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Yamaguchi T, Yamazaki T, Yamashita N, Nakamura Y, Shiota M, Tanaka M, Sano S, Osada-Oka M, Shimada K, Wanibuchi H, Miura K, Yoshiyama M, Iwao H.
  • 雑誌名: J Arterioscler Thromb 巻: 22 ページ: 38-51
  • DOI: 10.5551/jat.23770
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A noninvasive metabolic syndrome model using an extremely small minipig, the Microminipig. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Yamazaki T, Kawaguchi H, Tawa M, Nakamura Y, Shiota M, Osada-Oka M, Tanimoto A, Okamura T, Miura K, Iwao H, Yoshiyama M, Izumi Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 126 ページ: 168-171
  • DOI: 10.1254/jphs.14171SC
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 四肢の虚血コンディショニングはエクソソームを介した情報伝達によって心リモデリングを抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口 雄大、葭山 稔、塩田 正之、田中 昌子、三浦 克之、岩尾 洋、泉 康雄
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] エクソソームを介した心血管疾患制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、山口 雄大、岡 真優子、塩田 正之、田中 昌子、三浦 克之、岩尾 洋
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] 一過性の遠隔部虚血コンディショニングはエクソソームを介して心保護作用を発揮する (2014)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、山口 雄大、中村 泰浩、岡 真優子、田中 昌子、塩田 正之、葭山 稔、三浦 克之、岩尾 洋
  • 学会等名: 第24回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 山形テルサ（山形県・山形市）
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-05
• [学会発表] Exosome-mediated intercellular communication by repetitive remote ischemic conditioning reduces left ventricular remodeling on chronic heart failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Yamaguchi, Yasukatsu Izumi, Takanori Yamazaki, Yasuhiro Nakamura, Soichi Sano, Akihisa Hanatani, Kenei Shimada, Hiroshi Iwao, Minoru Yoshiyama
  • 学会等名: European Society of Cardiology Scientific Session 2014
  • 発表場所: バルセロナ(スペイン)
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-03
• [学会発表] 慢性心不全に対するremote ischemic conditioning効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 泉 康雄、山口 雄大、中村 泰浩、岡 真優子、塩田 正之、田中 昌子、葭山 稔、三浦 克之、岩尾 洋
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-20