動脈硬化形成における生体内ストレス応答調節機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591107
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 石垣 泰 岩手医科大学, 医学部, 教授 (50375002)
• 研究分担者: 澤田 正二郎 東北大学, 大学病院, 助教 (60509420) ; 高 俊弘 東北大学, 学内共同利用施設等, 助教 (70455781)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 動脈硬化 / 小胞体ストレス / 酸化ストレス

研究実績の概要

本研究の目的は、動脈硬化の形成における、小胞体ストレス応答や炎症反応、酸化ストレス反応といった生体内反応が相互に影響を及ぼしあうことの重要性を検討することである。最終年度である平成26年度は、これまでカフ傷害モデルや粥状動脈硬化モデルから得られたWFS1欠損マウスの動脈硬化進展のメカニズムを解析するため、血管壁での遺伝子解析と培養細胞における検討に多くの時間をかけた。
カフ傷害によって内膜が肥厚した部位での遺伝子発現をWFS1の有無で検討したところ、肥厚の進展しているWFS1欠損群においてMCP-1やIL-6といった炎症性因子、またSDF-1αやPDGF-Bといった平滑筋増殖因子の発現が増強していることが明らかとなった。
一方で、粥状動脈硬化の進展がみられる高コレステロール血症WFS1欠損群の大動脈では、同様にMCP-1などの炎症性因子の発現が増強していた。さらにNADPHoxidaseのサブユニットの発現が増強していたことから血管における酸化ストレスの増強が推察され、その結果と思われるがSODやcatalaseといった酸化ストレス消去系の発現上昇も認められた。また小胞体ストレス応答関連因子もWFS１欠損群の血管で発現上昇が認められ、WFS1が血管における酸化ストレスや小胞体ストレス応答を調節し、動脈硬化の進展にも重要な役割を果たしていると考えられた。
また血管内皮細胞や血管平滑筋細胞といった培養細胞において、siRNAを用いてWFS1をノックダウンしたところ、内皮細胞では接着因子の発現亢進が、平滑筋細胞では増殖因子の発現亢進が認められ、in vitroの検討からもWFS1が動脈硬化に関連する様々な因子の調節に関わっていることが明らかになった。
H25年度の研究から、血管障害・動脈硬化の進展においてWFS1が重要な役割を果たしており、炎症反応性血管リモデリングと粥状動脈硬化の進展に対しては、異なった組織のWFS1が作用していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Response to the dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in Japanese patients with type 2 diabetes might be associated with a diplotype of two single nucleotide polymorphisms on the interleukin-6 promoter region under a certain level of physical activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: 4.Matsui M, Takahashi Y, Takebe N, Takahashi K, Nagasawa K, Honma H, Oda T, Ono M, Nakagawa R, Sasai T, Togashi H, Hangai M, Kajiwara T, Taneichi H, Ishigaki Y, Satoh J.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest. 巻: 6 ページ: 173-181
  • DOI: 10.1111/jdi.12260.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Positive association of free triiodothyronine with pancreatic β-cell function in people with prediabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: 2.Oda T, Taneichi H, Takahashi K, Togashi H, Hangai M, Nakagawa R, Ono M, Matsui M, Sasai T, Nagasawa K, Honma H, Kajiwara T, Takahashi Y, Takebe N, Ishigaki Y, Satoh J.
  • 雑誌名: Diabet Med. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/dme.12589
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impacts of the Great East Japan Earthquake on diabetic patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: anaka M, Imai J, Satoh M, Hashimoto T, Izumi T, Sawada S, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai Y and Katagiri H.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jdi.12336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevation of HDL-C in Response to Statin Treatment is Involved in the Regression of Carotid Atherosclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Y, Kono S, Katagiri H, Oka Y, Oikawa S; NTTP investigators.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 21 ページ: 1055-1065
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glycemic control in diabetic patients with impaired endogenous insulin secretory capacity is vulnerable after a natural disaster: study of great East Japan earthquake. (2014)
  • 著者名/発表者名: 3.Tanaka M, Imai J, Satoh M, Hashimoto T, Izumi T, Sawada S, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Diabetes Care. 巻: 37 ページ: e212-3
  • DOI: 10.2337/dc14-1479
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-Mimicking Bioactivities of Acylated Inositol Glycans in Several Mouse Models of Diabetes with or without Obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: 5.Suzuki S, Suzuki C, Hinokio Y, Ishigaki Y, Katagiri H, Kanzaki M, Azev VN, Chakraborty N, d'Alarcao M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e100466
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0100466.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] imultaneous Copy Number Losses within Multiple Subtelomeric Regions in Early-Onset Type2 Diabetes Mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: 7.Kodama S, Yamada T, Imai J, Sawada S, Takahashi K, Tsukita S, Kaneko K, Uno K, Ishigaki Y, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e88602
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088602.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳卒中予防のための脂質管理 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第40回日本脳卒中学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] 大血管障害発症予防を目指した糖尿病診療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第28回日本臨床内科医会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2014-10-12
  • 招待講演
• [学会発表] さまざまな臓器の糖代謝調節における小胞体ストレスの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病内科医からみたMetabolic Surgeryの有用性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第27回日本内視鏡外科学会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2014-10-02
  • 招待講演
• [学会発表] 術前における減量の重要性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第32回日本肥満症治療学会
  • 発表場所: 大津
  • 年月日: 2014-07-04
  • 招待講演