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肺動脈性肺高血圧症の進展には、以前からRhoA/ROCKシグナルが重要な役割を果たしているとの報告があり、実臨床においてもROCK阻害薬が肺高血圧の治療に使用されいる。2008年に単離・同定した筋特異的タンパク(MURCと命名、のちにカベオラ関連タンパクの1つであることが報告され別名としてCavin-4と命名された)の心筋における役割の解析を行っていく中でMURCが心筋細胞内のRhoA/ROCKシグナル伝達に関わっていることをを明らかにした。MURCは血管平滑筋細胞でも発現を認め、本研究の目的は肺高血圧における血管平滑筋細胞でのMURCの機能的な役割を明らかにすることである。平成24年度では、MURCは血管平滑筋細胞のカベオラに局在するもののその形成には必須ではないこと、MURCは同じくカベオラ関連タンパクの1つでその変異・欠損が肺高血圧の原因の一つとされているcaveolin-1と結合していること、MURC/Cavin-4は血管平滑筋細胞の増殖能、遊走能を正に制御していることを明らかにした。
今年度は、①MURC欠損マウスに低酸素負荷を行い作成した肺高血圧モデルでMURCが肺高血圧の進展に関与するか②RhoA/ROCKシグナルのキー分子とMURCとの関係について検討した。MURC欠損マウスは有意に肺高血圧が抑制され、末梢肺動脈では血管平滑筋細胞の増殖が抑制されていた。肺組織におけるROCK活性化もMURC欠損マウスで有意に抑制されていることを間接的に確認でき、MURCは肺血管平滑筋細胞でのRhoA/ROCKシグナルに関与している可能性が示された。caveolin-1は活性型Gα13と結合することによりRhoA活性を負に制御しているが、MURCもGα13にあるcaveolin-1結合ドメインを持っていることを発見し、単離した血管平滑筋細胞を使った実験で、MURCは競合的にcaveolin-1とGα13の結合を抑制し、結果的に活性型Gα13とp115RhoGEFの結合を促進することによりRhoA活性を上昇させていることを突き止めた。
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