研究課題
高脂肪食を与えた肥満apoE欠損マウスより産まれた8週齢のマウス（肥満マウス仔）に高コレステロール食を12週間投与し、大動脈における動脈硬化形成を検討したところ、プラーク領域はコントロールマウス仔に比べて著明に増大していた（2.1-fold、P<0.01）。さらに、胸部大動脈PATにおけるMCP-1、単球・マクロファージマーカー遺伝子（F4/80、CD68）の発現レベルおよびMAC-2陽性細胞の集積は肥満マウス仔において有意に亢進していた。肥満マウス仔PATにおける形質変化が動脈硬化形成に直接的に関与していることを確認するため、高コレステロール食負荷前の肥満マウス仔とコントロールマウス仔よりそれぞれ胸部大動脈PATを採取し、レシピエントapoE欠損マウスの腹部大動脈周囲に移植した。移植3か月後の動脈硬化形成を比較したところ、肥満マウス仔PAT移植群ではコントロール群に比べて優位に動脈硬化形成が進展し、マクロファージの浸潤、炎症性サイトカインの発現が亢進していた。肥満マウス仔の胸部大動脈PATには単球・マクロファージの優位な集積増加が認められることから、単球・マクロファージの集積や分化・増殖に深く関与しているM-CSFに着目した。実際、肥満マウス仔の胸部大動脈PATでは、高コレステロール食負荷前からM-CSFのmRNAレベルおよびタンパクレベルにおける発現がコントロール群に比べて著明に増加していた(2.3-fold、3.3-fold、P < 0.05)。肥満マウス仔PATにおけるM-CSFの特異的な発現亢進機序として、M-CSFプロモーター領域におけるヒストン修飾の可能性が挙げられる。今後は、胸部大動脈PATからの脂肪細胞培養系を用いて、M-CSFの発現調節機構に関与するヒストン修飾ついて解析を進める予定である。
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Arterioscler Thromb Vasc Biol.
巻: 35 ページ: 558-569
10.1161/ATVBAHA.114.305122.
