| 研究課題/領域番号 |
24591137
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| 研究機関 | 東北薬科大学 |
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研究代表者 |
大河原 雄一 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (40333801)
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| 研究分担者 |
中川西 修 東北薬科大学, 薬学部, 准教授 (50296018)
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| キーワード | アレルギー・ぜんそく / 肥満 / インスリン抵抗性 / ガングリオシドＧＭ３ / アディポカイン / 自然免疫 / 内臓脂肪 |
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| 研究概要 |
近年、全世界的に肥満人口と喘息患者数が並行して増加傾向にあり、また、肥満を伴う喘息患者は重症化・難治化することが多数の疫学的調査で明らかになっている。このことから、肥満と喘息の病態には喘息の発症・増悪に関与する共通因子の存在が推測されているが、その詳細はいまだ不明である。現在、両疾患は社会的・医療経済的に大きな問題である為、肥満による喘息の発症・重症化の機序を解明し、有効な対応策や新たな治療法を開発することは重要な課題と言える。最近、肥満で認められる全身性の微弱な慢性持続性炎症がインスリン抵抗性のみならず自然免疫や獲得免疫にも影響を及ぼして多くの疾患の発症や増悪に関与していることが示唆されている。以上のことから、本研究では肥満による慢性持続性炎症に焦点を絞り、喘息の基本病態である慢性アレルギー性気道炎症との病態生理学的関連性を詳細に解明し、新たな治療法の開発を目的としている。
平成24年度では、野生型マウス（C57/BL6）とインスリン抵抗性を示さないガングリシドGM3欠損マウス（SAT-1KOマウス）の肥満マウス喘息モデルを作成して検討した結果、インスリン抵抗性が肥満による喘息増悪に関与していることを明らかにした。
平成25年度では、インスリン抵抗性による喘息増悪の機序を明らかにすることを目的に、まず経口糖負荷試験による耐糖能の異常の検討と腎周囲脂肪組織と精巣上体脂肪組織の重量測定による内臓肥満の評価を行った、その結果、インスリン抵抗性を示さないSAT-1KOマウスは高脂肪食により野生型と同程度の体重増加ならびに内臓肥満を示したが、耐糖能の異常は認められなかった。以上の結果から、体重増加（肥満）や内臓脂肪量の増加（内臓肥満）が喘息増悪に直接関与するのではなく、肥満や内臓脂肪増加で生じたインスリン抵抗性の根底に存在する慢性持続性炎症が喘息増悪に関与することが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
これまでの研究結果から、肥満による喘息増悪は単に肥満に伴う内臓脂肪の量的な増加によるものではなく脂肪組織の機能的な変化によることが新たに明らかとなった。従って、その点を早期に明らかにすることが本研究では非常に重要であると考えられたため、内臓脂肪の機能的な変化を検討するための実験系の構築、予備実験、内臓脂肪の検体準備などを新たに追加したために、予定の計画よりやや遅れる結果となった。
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| 今後の研究の推進方策 |
脂肪組織の肥満による機能的な変化が喘息増悪にどのように関与しているか、特に肥満における慢性持続性炎症をもたらしている自然免疫系の変化がアレルギー性喘息における獲得免疫にどのように影響を及ぼしているかについて焦点を絞って詳細に検討し、その結果から新たな治療のターゲットとなり得る候補を選定する。そしてさらにその中から実際に治療法として有用で臨床応用可能なものを明らかにして行く。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
当初行う予定であったサイトカインやアディポカインのELISAならびにウエスタンブロットによる測定が延期になったこと、ならびに次年度予定の新たな治療法開発の一つとして、炎症性サイトカインをターゲットとした抗体療法の検討、体重減量療法（脂肪除去摘出術、運動療法）の効果判定とその機序解明等のため当該助成金が生じた。
主にサイトカインやアディポカインの測定のためのELISAキット、遺伝子発現の検討のためのPCR用試薬、マウス購入費ならびにマウス飼育料、高脂肪食、各抗体や薬剤、その他実験に必要な器具の購入に使用する予定である。
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