ＣＯＰＤ患者における肺気腫の進行抑制のための分子基盤の研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591138
• 研究機関: 獨協医科大学
• 研究代表者: 党 雅子 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (90595597)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 慢性閉塞性肺疾患 / 肺気腫 / HIF-1α

研究実績の概要

慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、世界的に増加しつつある疾患であり、本疾患による社会的負荷が増大傾向にある。本疾患の進行には肺気腫の進行が重要な役割を占めている。この研究の最終目的は、肺気腫の進行を止める手段の開発である。
我々は以前に、COPD患者では低酸素暴露下で、HIF-1αとHDAC7の核内移行が対照群と比較して低下していることを発表した。この所見と肺気腫の進行との関連を解明した。
肺胞上皮様細胞株(A549細胞)を酸素 1%, 二酸化炭素 5%下で培養した。低酸素暴露により、HIF-1αとHDAC7の両蛋白とも核内へ移行することを確認した(mRNA量は変化なし)。また、低酸素暴露により、NF-kB p65 DNA結合活性の増加とIL-8、MMP-9の産生増加とがみられた。これらはいずれもHDAC7のノックダウン(KD)の影響を受けなかったが、IKK2阻害薬で抑制がみられた。これにより、hypoxia→炎症性サイトカイン産生の経路は、NF-kBを介しており、HDAC7非依存性であると考えられた。低酸素暴露によるHIF-1αの核内移行とVEGF産生増加は、HDAC7 KDにより抑制がみられた。以上のことから、HDAC7の核内移行が低下している患者においては、低酸素への適応および肺微小血管系の増殖を図る経路(hypoxia→HIF-1α経路)は抑制されているが、低酸素による炎症および蛋白分解促進の経路(hypoxia→炎症性サイトカイン産生)は保たれており、このバランスのくずれが、肺気腫の進行につながっている可能性を考えた。この成果は、第54回日本呼吸器学会学術講演会で発表した。
さらには、実験の経過中に、HDAC7に加えて、あるAging関連蛋白がHIF-1αの核内移行に大きな役割を果たしている可能性があること発見した。現在、上記の両所見を臨床検体で確認中である。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical utility of procalcitonin as a marker of sepsis: a potential predictor of causative pathogens. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Yazawa J, Sugiki D, Mizuguchi M, Sagara H, Fujisiro M, Shibazaki M, Hitani A, To M, Haruki K
  • 雑誌名: Internal medicine 巻: 53 ページ: 1497-1503
  • DOI: org/10.2169/internalmedicine.53.1785
  • 査読あり
• [雑誌論文] A surrogate marker of airway hyperresponsiveness in patients with bronchial asthma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kono Y, Soeda S, Okada Y, Hara H, Araki K, To M, To Y
  • 雑誌名: Allergology international 巻: 63 ページ: 487-488
  • DOI: 10.2332/allergolint.13-LE-0656
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pneumothorax Recurrence Related to High-speed Lift. (2014)
  • 著者名/発表者名: Araki K, Okada Y, Kono Y, To M, To Y
  • 雑誌名: The American journal of medicine 巻: 127 ページ: 11-12
  • DOI: 10.1016/j.amjmed.2014.02.015
  • 査読あり
• [学会発表] Oxidative Stress Increased Nontypable Haemophilus Influenzae Invasion to Airway Epithelial Cells Via Platelet-Activating Factor Receptor Upregulation (2015)
  • 著者名/発表者名: Masako To, Natsue Honda, Akihiro Hitani, Ichino Kano, Kosuke Haruki, Kazuhiro Ito
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference
  • 発表場所: Denver
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-20
• [学会発表] A potential mechanism of oxidative stress induced-increase of Nontypable Haemophilus influenzae (NTHi) invasion into airway epithelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masako To, Natsue Honda, Akihiro Hitani, Ichino Kano, Kazuhiro Ito, Kosuke Haruki,
  • 学会等名: 13th Lung Science Conference "Lung infection and immunity".
  • 発表場所: Estoril
  • 年月日: 2015-03-13 – 2015-03-15
• [学会発表] A case of IgG4-related bronchial disease successfully treated with inhaled corticosteroids. (2014)
  • 著者名/発表者名: To M, Soeda S, Hara H, Araki K, Haruki K, Teshima S, Kono Y, To Y
  • 学会等名: American Thoracic Society, International Conference.
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Periostin might be involved in the airway remodeling in patients with chronic cough. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kono Y, Soeda S, Okada H, Hara H, Araki K, To M, To Y
  • 学会等名: American Thoracic Society, International Conference.
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Impaired VEGF Induction in Response to Hypoxia Due to Impaired HIF-1α Nuclear Translocation in COPD. (English Poster Discussion) (2014)
  • 著者名/発表者名: Masako To、Akihiro Hitani、Ichino Kano、Kazuhiro Ito、Kosuke Haruki.
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27