研究課題
気管支喘息およびCOPDは病態解明と薬物開発の進展により治療成績が向上してる。しかし、高齢者喘息やCOPD合併喘息などでは適切な治療にも関わらず難治化する症例が多く、喘息死減少を妨げる要因となっている。特に喀痰の多いCOPD症例では呼吸機能の経年低下が大きく、増悪の頻度も多く、健康関連QOLを悪化させることも知られており、COPDの長期管理において気道過分泌への対策は重要である。喘息やCOPD患者の感染時に健常者に比して気道分泌の過剰な増強が認められる機序は解明されていない点が多い。本研究では、病原菌の成分に反応するToll様受容体 (TLR)システムを利用した抗原依存的な気道分泌調節機序が存在していることを解明することで、将来の新規治療戦略の構築に寄与することを目的としている。今年度は昨年に引き続き、TLR2, 3, 5, 7, 9の候補サブタイプによる気道分泌に対する網羅的な機能解析および関与するTLRの発現、細胞内メカニズムを解析した。その結果、慢性気道感染の増悪に強く関与するグラム陰性菌である緑膿菌が有するLPSやFlagellinが気管粘膜下腺細胞上に発現するTLR4やTLR5をそれぞれ刺激し、細胞内カルシウムの更なる上昇を伴わない機序で分泌増強因子として機能することを明らかにした。また、関与するTLRリガンドが気道表面の粘液線毛運動に対する影響を確認する準備を整え、予備実験を行い、さらなる研究の発展の礎を築いた。本研究期間全体を通じて、それまで知られていなかったTLRと気道分泌の密接な相互作用について初めて解明し、さらにその細胞内シグナル経路にはNO/cGMP/PKG系が重要であることを解明した。以上の研究成果は米国生理学学会雑誌に投稿し掲載され、呼吸器の気道分泌の研究分野に大きなインパクトを持って紹介された。
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