研究課題
Defensinは、特異的なシステイン配列を持つ抗菌ペプチドであり、自然免疫のエフェクター因子として機能している。我々は、エンドトキシンを気管内投与したARDSモデルを作製し、24時間後のBALFを解析したところ、mBD-14遺伝子欠損マウスでは、野生型と比較し、BALF中の細胞数の増加は有意に抑制されていた(p<0.01)。我々は、高濃度のmBD-14が、哺乳類細胞の細胞膜に対しても傷害性をもつことから、細胞外に流出したATPが、mBD-14による炎症の惹起に関与しているのではないかと考えた。実際、0.005 mg/ml および 0.02 mg/ml のhBD-3 合成ペプチドをA549細胞に投与１時間後、細胞外のATP濃度上昇がみられた。また、0.100 mg/ml という高濃度 hBD-3 合成ペプチドをA549細胞に投与すると多くの細胞死がみられるが、この細胞死は、ATP受容体阻害薬であるスラミンを同時に投与することで明らかに抑制された。近年、プリナージック受容体が急性肺損傷に関与することを示す報告が複数発表され、我々もそれを支持する所見をえたが、同モデルにおいてmBD-14 発現の肺での上昇は確認されず、mBD-14が細胞外ATP の上昇を直接、惹起している可能性は否定的であった。近年、腸管のdefensinによる腸内常在菌叢の制御が指摘されており、mBD-14マウスにおいても、このような常在菌叢の変化が、全身の免疫応答に影響しているのかもしれない。そのほか、特に平成２６年度は、炎症性肺疾患に関わる他の因子としてビタミンD受容体にも着目し、ラット２型肺胞上皮細胞ではたばこ抽出液の暴露によりビタミンD受容体の発現が低下し、またヒトA549細胞ではビタミンD受容体の発現をsiRNAで抑制することによりMIP-1alpha、IP-10、MMP-12の発現の上昇することが明らかとなった。
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Respir Care
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Exp Lung Res
巻: 40 ページ: 222-236
10.3109/01902148.2014.900155.
