肺構成細胞間葉系形質転換に対するＰＴＥＮＣ末端リン酸化を標的とした新規治療戦略

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591162
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 橋本 直純 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30378020)
• 研究分担者: 長谷川 好規 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20270986)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: PTEN / TGFbe-ta / Fibrosis / Lung Cancer

研究実績の概要

PTENは脂質および蛋白に対する脱リン酸化酵素活性を示し、組織微小環境下で活性化される種々のリン酸化シグナルを脱リン酸化することにより負の制御機構を担っているが、肺線維症や肺癌では、PTEN活性の減弱が報告されている。我々は、微小環境で形成されるEMT誘導因子がPTENのC末端リン酸化亢進を介して脱リン酸化活性化を減弱させることを示している。さらに、PTENC末端リン酸化部位修飾(PTEN4A)発現誘導がTGFβ誘導EMTを抑制することも明らかにした。そうした知見に基づき、PTENC末端リン酸化部位を治療標的とした治療戦略を構築することが重要であると考えるに至った。しかしながら、外的PTEN4A遺伝子導入が細胞内発現誘導と同様の効果を示すかどうかの知見は得られていなかった。我々は、adenovirusを用いて外的PTEN4A遺伝子導入を行い、細胞内発現誘導と同様にTGFβ誘導EMTを抑制することの知見を得ることができた。さらに、外的遺伝子導入を具現化するにはできる限り最小限の機能を有した遺伝子導入を行うことが予想外の免疫応答を及ぼす可能性を最小化するために重要であると考えるに至った。PTENの機能解析で、PTENC末端部位はPTENの脱リン酸化活性を示さない一方、PTENのphosphatase domainとC2 domainの相互作用が重要で有ることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical impact of prevalence and severity of COPD on the decision-making process for therapeutic management of lung cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N, Matsuzaki A, Okada Y, Imai N, Iwano S, Wakai K, Imaizumi K, Yokoi K, Hasegawa Y.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med 巻: 14 ページ: 14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective analysis of efficacy and safety of an individualized-midazolam-dosing protocol for sedation during prolonged bronchoscopy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Imaizumi K, Hashimoto I, Shindo Y, Imai N, Uozu S, Shimokata T, Ito S, Hashimoto N, Sato M, Kondo M, Hasegawa Y
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 52 ページ: 153-159
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2013.09.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lobar analysis of collapsibility indices to assess functional lung volumes in COPD patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitano M, Iwano S, Hashimoto N, Matsuo K, Hasegawa Y, Naganawa S
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 巻: 9 ページ: 1347-1356
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic Effect of Bolus Exposure to Zinc Oxide Nanoparticles on Bleomycin-Induced Secretion of Pro-Fibrotic Cytokines without Lasting Fibrotic Changes in Murine Lungs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Ichihara G, Hashimoto N, Hasegawa Y, Hayashi Y, Tada-Oikawa S, Suzuki Y, Chang J, Kato M, D'Alessandro-Gabazza CN, Gabazza EC, Ichihara S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 16 ページ: 660-676
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effects of intratracheally administered quercetin on lipopolysaccharide-induced acute lung injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashima K, Matsushima M, Hashimoto K, Nose H, Sato M, Hashimoto N, Hasegawa Y, Kawabe T.
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: 15 ページ: 150
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Comprehensive analysis of the PTEN domains on TGFβ-induced aberrant cell motility in lung alveolar/epithelial cells by using PTEN constructs with deletion mutants (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N, Kusunose M, Aoyama D, Kimura M, Hasegawa Y
  • 学会等名: European Respiratory Society Annual Congress 2014
  • 発表場所: Munchen, Germany
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10