肺サーファクタント蛋白ＳＰ－Ｄの肺線維症における防御的役割

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591167
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 青野 純典 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 非常勤講師 (50398004)
• 研究分担者: 後東 久嗣 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (00437641)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 肺線維症 / サーファクタント / SP-D / 増殖因子

研究実績の概要

１．Dox投与下にサーファクタントプロテイン(SP)-Dを産生するコンディショナルマウス(iSP-Dマウス)に対し、Dox投与(SP-D産生)あるいはDox非投与（SP-D非産生）下にAlzet mini-osmotic pumpを用いてBLMを1週間かけ持続皮下投与することにより肺胸膜直下に線維化を呈するモデルを作成した。SP-D非存在下ではマウス肺組織中のコラーゲン量ならびに線維化の程度の指標となるAshcroft scoreが有意に上昇しており、BLM誘発肺線維化が増悪することを示した。
２．フローサイトメトリーを用いてBLM刺激iSP-Dマウス肺におけるcollagen-1＋CXCR4＋CD45＋fibrocyteの数を検討したところ、day14から21にかけてDox off (SP-D off)群にて肺におけるfibrocyteの占める割合が有意に増加していた。これらfibrocyteが骨髄由来細胞であることを証明するためにGFP発現マウスの骨髄をSP-D K/OマウスとC57BL/6マウスに移植しBLMを投与した。肺組織切片を用いた免疫組織染色にてコラーゲン1とGFPに対する2重染色を行ったところSP-D K/Oマウスにおいてwild typeと比較し有意にコラーゲン1+GFP+細胞、つまり骨髄由来線維芽細胞/fibrocyteが増加していた。
３．BLM刺激SP-Dノックアウトマウスに対し外来性SP-Dを経気管的に投与することにより肺線維化を抑制するか検討した。SP-D投与群では非投与群に比較し著明に肺線維化の改善がみられ、コラーゲンアッセイにても肺含有コラーゲン量の有意な低下がみられた。

研究成果

• [雑誌論文] IMD-4690, a Novel Specific Inhibitor for Plasminogen Activator Inhibitor-1, Reduces Allergic Airway Remodeling in a Mouse Model of Chronic Asthma via Regulating Angiogenesis and Remodeling-Related Mediators. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tezuka T, Ogawa H, Azuma M, Goto H, Uehara H, Aono Y, Hanibuchi M, Yamaguchi Y, Fujikawa T, Itai A, Nishioka Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(3) ページ: e0121615
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surfactant protein D attenuates sub-epithelial fibrosis in allergic airways disease through TGF-β. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa H, Ledford JG, Mukherjee S, Aono Y, Nishioka Y, Lee JJ, Izumi K, Hollingsworth JW.
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 15(1) ページ: 143
  • DOI: 10.1186/s12931-014-0143-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of platelet-derived growth factor/platelet-derived growth factor receptor axis in the trafficking of circulating fibrocytes in pulmonary fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aono Y, Kishi M, Yokota Y, Azuma M, Kinoshita K, Takezaki A, Sato S, Kawano H, Kishi J, Goto H, Uehara H, Izumi K, Nishioka Y
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 巻: 51(6) ページ: 793-801
  • DOI: 10.1165/rcmb.2013-0455OC
  • 査読あり