研究課題
EGFR活性型遺伝子変異を有する非小細胞肺癌(NSCLC)に対するGefitinib (EGFR-TKI)の効果は既知のものであるが、その一部は自然耐性を示し、治療の大きな障壁となっている。一方、癌の微小環境、特に低酸素環境は癌幹細胞性の維持やEMT誘導と密接な関連があり、治療抵抗性に寄与していると考えられる。我々は現在までに、gefitinib感受性NSCLC細胞株であるPC9細胞が低酸素環境においてgefitinib耐性を示すこと、また著明なEMTを引き起こし、EMT誘導因子の中でもZEB1発現が上昇することを確認した。近年、gefitinib治療後に残存する幹細胞マーカーCD133陽性のDrug-tolerant persisters (DTPs)の存在がEGFR-TKI耐性機序において注目されているが、低酸素環境によりgefitinib曝露後のCD133陽性DTPsの比率は著明に上昇すること、またZEB1 knockdownによりCD133発現は有意に低下し、低酸素誘導性gefitinib耐性もreverseすることを確認した。またEGFR遺伝子変異陽性のNSCLC症例のGefitinib治療前および治療後に再発・耐性化した腫瘍組織を用いて免疫染色も施行し、ZEB1発現は治療後に再発・耐性化した腫瘍組織において高い発現を認めた。
補助事業期間延長承認：平成27年3月20日
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