| 研究課題/領域番号 |
24591182
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
瀧川 奈義夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60325107)
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| 研究分担者 |
木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
山根 弘路 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50624897)
多林 孝之 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (60624898)
越智 宣昭 川崎医科大学, 医学部, 講師 (80611615)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | EGFR / 薬剤耐性 |
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| 研究概要 |
非喫煙者肺腺癌の50-60%に上皮性成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異が認められる。これらの遺伝子は発癌と進展に関与しており、それらに対するEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の臨床的有用性が示されてきた。しかしながら奏効期間は平均約1年で耐性となるため、新たな治療法の開発が望まれている。この耐性を打破するために本研究を考案した。
EGFR-TKIの耐性肺癌細胞株は、H1650 (EGFR exon 19欠失変異、かつPTEN欠損)、PC-9（EGFRexon 19欠失変異）を親株として樹立された2つの耐性株 RPC-9（T790M二次変異）とPC-9/ER3を用いた。動物実験として、異種移植およびEGFR遺伝子改変マウスモデルを用いた。薬剤は、mTOR阻害剤（エベロリムス）、JAK2/STAT3阻害剤（JSI-124）およびEGFR阻害と血管新生阻害作用を合わせもつバンデタニブを使用した。
肺癌細胞株におけるエベロリムスの抗腫瘍効果はPC-9およびRPC-9で同等であった。エベロリムスは、EGFR遺伝子改変マウスの肺腫瘍数を有意に抑制し、かつ生存期間を延長させた。PC-9/ER3ではJAK2の活性化が認められ、その阻害剤であるJSI-124とEGFR-TKIの併用によりPC-9/ER3のJAK2並びにAKTの活性化が抑制され、EGFR-TKIに対する感受性が回復した。また、PC-9/ER3のマウス移植モデルにおいても、JSI-124とEGFR-TKIの併用により腫瘍縮小効果も示された。一方、バンデタニブはH1650の移植モデルにおいて、そのEGFR-TKI耐性を克服であった。
以上より、EGFR-TKI耐性肺癌細胞株とマウスモデルにおいて、in vitroおよびin vivoでのmTOR阻害剤、JAK2/STAT3阻害剤および血管新生阻害剤の有効性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
実験は計画どおり順調に進み、論文発表も行った。
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| 今後の研究の推進方策 |
mTOR阻害剤、JAK2/STAT3阻害剤および血管新生阻害剤が、なぜEGFR-TKI耐性の克服に有用であるかをin vitro、in vivoで証明し、耐性機序に合わせた薬剤投与が可能となるような基礎実験を、計画書に合わせて行っていきたい。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
動物実験のマウスの購入が一部遅れて次年度使用額が生じた。平成25年度請求額と合わせて、試薬等実験用物品費中心、学会出張旅費・参加費、論文掲載・英文校正料として使用予定。
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