糖尿病性腎症における鉄代謝異常の分子機序と鉄制御に基づく新規治療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591203
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 池田 康将 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (60432754)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 鉄 / 糖尿病腎症 / 酸化ストレス / 腎線維化

研究実績の概要

今年度は、腎障害の病態において重要な役割を担っている腎線維化と鉄との関連性について解析した。しかしながら、糖尿病腎症モデルdb/dbマウスの腎臓では、腎線維化がみられなかったため、線維化モデルとして一側尿細管閉塞誘発性腎線維化モデルマウスを用いた。８週齢のC57BL6/Jマウスを用いて、左側尿細管閉塞(UUO)群と偽手術群(sham)群を、それぞれvehicle投与もしくは鉄キレート剤deferoxamine投与群したもので比較・検討した。術後7日目にて、UUO群では、UUO腎の重量低下がみられ萎縮を呈していたがDFOはそれを改善した。UUO腎では病理組織学的に腎間質線維化を呈し、コラーゲン発現ならびに間質へのマクロファージ浸潤が認められたが、これらはDFO投与によって抑制された。炎症性マーカーであるMCP-1、IL-1beta、またalpha-SMAとfibronectinの発現増加もDFOによって低下した。UUO群で線維化経路であるTGF-beta-Smad3は促進されていたが、DFO投与にて抑制された。UUO腎では組織鉄量は増加しており、鉄輸送体関連タンパクDMT1, FPNの発現増加、TfR発現低下がみられ、鉄保持タンパクフェリチンの発現は増加した。これらの鉄輸送・保持タンパクの発現が尿細管優位であることを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II alters the expression of duodenal iron transporters, hepatic hepcidin, and body iron distribution in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tajima S, Ikeda Y, Enomoto H, Imao M, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Kihira Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Eur J Nutr. 巻: 未定 ページ: 未定
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Iron chelation by deferoxamine prevents renal interstitial fibrosis in mice with unilateral ureteral obstruction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Ozono I, Tajima S, Imao M, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Kihira Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9(2) ページ: e89355
  • DOI: 0.1371/journal.pone.0089355.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpressed HIF-2α in Endothelial Cells Promotes Vascularization and Improves Random Pattern Skin Flap Survival. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morimoto A, Tomita S, Imanishi M, Shioi G, Kihira Y, Izawa-Ishizawa Y, Takaku M, Hashimoto I, Ikeda Y, Nakanishi H, Tamaki T.
  • 雑誌名: Plast Reconstr Surg Glob Open. 巻: 2(4) ページ: e132
  • DOI: 10.1097/GOX.0000000000000083.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of hypoxia-inducible factor-1α in adipocytes enhances glucagon-like peptide-1 secretion and reduces adipose tissue inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kihira Y, Miyake M, Hirata M, Hoshina Y, Kato K, Shirakawa H, Sakaue H, Yamano N, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K, Ikeda Y, Tsuchiya K, Tamaki T, Tomita S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9(4): ページ: e93856.
  • DOI: 0.1371/journal.pone.0093856.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Smooth muscle cell-specific Hif-1α deficiency suppresses angiotensin II-induced vascular remodelling in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imanishi M, Tomita S, Ishizawa K, Kihira Y, Ueno M, Izawa-Ishizawa Y, Ikeda Y, Yamano N, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 102(3) ページ: 460-468.
  • DOI: 10.1093/cvr/cvu061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIF-2α/ARNT complex regulates hair development via induction of p21(Waf1/Cip1) and p27(Kip1). (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Tomita S, Imanishi M, Kihira Y, Ikeda Y, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 28(6) ページ: 2517-2524
  • DOI: 10.1096/fj.13-244079.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Bilirubin exerts angiogenic effect in response to ischemic hindlimb through Akt-eNOS dependent pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Yusuke Kanai, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: 第88回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] ビリルビンの血管新生促進作用の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 金井 佑亮, 堀ノ内 裕也, 石澤 有紀, 木平 孝高, 宮本 理人, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第44回 日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 高松センタービル （香川県高松市）
  • 年月日: 2015-02-06
• [学会発表] ビリルビンは血管内皮細胞を活性化させて，虚血後血管新生を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 金井 佑亮, 堀ノ内 裕也, 石澤 有紀, 木平 孝高, 宮本 理人, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第24回 循環薬理学会
  • 発表場所: 山形テルサ（山形県山形市）
  • 年月日: 2014-12-05
• [学会発表] 鉄による骨格筋萎縮メカニズムの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 今尾 瑞季, 佐藤 明穂, 堀ノ内 裕也, 石澤 有紀, 木平 孝高, 宮本 理人, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 日本鉄バイオサイエンス学会 第38回学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-09-06
• [学会発表] Ferritin induces IL-1 production through inflammasome activation via NF-B-dependent manner in macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Soichiro Tajima, Mizuki Imao, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya and Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: Experimental Biology 2014
  • 発表場所: SanDiego (USA)
  • 年月日: 2014-04-28
• [図書] Annual Revew腎臓2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田康将、玉置俊晃
  • 総ページ数: 230(10-18)
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 徳島大学大学院医歯薬研究部 薬理学分野ホームページ
  • URL: http://www.tuyakuri.umin.jp/