ＩｇＧ４関連腎臓病における免疫応答の解析

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591221
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 中島 衡 福岡大学, 医学部, 教授 (70188960)
• 研究分担者: 三宅 勝久 福岡大学, 医学部, 講師 (50448411)
• キーワード: IgG4関連腎臓病 / Th1/Th2バランス / 制御性T細胞 / 寄生虫感染 / ループス腎炎

研究概要

血清学的に高IgG4血症をもち、病理学的に病変組織中への顕著なIgG4陽性形質細胞浸潤を呈する全身性の多臓器障害性の疾患を全身性IgG4関連疾患と呼ぶことが提唱され、SaekiらによりIgG4関連尿細管間質性腎炎の存在が明らかにされてきた。日本腎臓学会では、我が国の症例の組織、臨床所見を集積する臨床研究を行い、IgG4関連腎臓病 (IgG4 related kidney disease; IgG4RKD)の診断基準、診断のアルゴリズムを提唱した(Kawano M et al. Clin Exp Nephrol, 2011)。我々はその病院論的アプローチとして、腎生検組織を用いて、ナイーブT細胞から分化したTh1/Th2/Th17/Tregのどの細胞群が病態形成に大きく関わっているかを解析した。IgG4RKDの発現サイトカインパターンは非常に特徴的であり、Th2とTregが中心的に働いている病態であることが明らかとなった(Nakashima H et al. Clin Nephrol, 2010)。このサイトカインパターンは、慢性の寄生虫感染症における体内の免疫反応と同様であるため、マンソン吸虫感染マウスを用いて実際の免疫学的機序を解析した。感染MRL/lprマウスは、32週には非感染マウスに比して、Th2へシフトした免疫反応を呈しており、糸球体障害は膜性変化が主体の腎炎を呈していた（Miyake K et al. Autoimmunity, 2014)。しかしながら、IgG4RKDの特徴的所見である、間質における線維化像は認められす、Th2へのシフトを基盤とする自己免疫の異常では同様の変化が起こらないことが明らかになった。今後は、ヒトの剖検臓器を用いた、線維化像を呈する寄生虫疾患の他臓器の解析を併せて行い、特徴的な線維化には、Th2+Tregの免疫学的背景にした何が必要であるのかの解析を進めていく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マンソン吸虫感染マウスを用いて実際の免疫学的機序を解析した。感染MRL/lprマウスは、32週には非感染マウスに比して、Th2へシフトした免疫反応を呈しており、糸球体障害は膜性変化が主体の腎炎を呈していた（Miyake K et al. Autoimmunity, 2014)。寄生虫感染による宿主の免疫反応のTh2へのシフトにより臓器障害の表現型が異なってくることを実証できたため。

今後の研究の推進方策

寄生虫感染による宿主の免疫反応のTh2へのシフトにより臓器障害の表現型が異なってくることは実証できたが、IgG4RKDの特徴的所見である、間質における線維化像は認められす、Th2へのシフトを基盤とする自己免疫の異常では同様の変化が起こらないことが明らかになった。今後は、ヒトの剖検臓器を用いた、線維化像を呈する寄生虫疾患の他臓器の解析を併せて行い、特徴的な線維化には、Th2+Tregの免疫学的背景にした何が必要であるのかの解析を進めていく予定である。

次年度の研究費の使用計画

マウス実験が予想よりもマウスの必要数が少なくなり、購入費用が減弱できたこと。長崎大学との共同研究であったが、メールによる連絡がスムーズに頻回に行うことができて、長崎大学に訪問して、研究連絡、討議をする回数が大幅に減弱したことなどで、旅費として使用する額が減った。
今後の計画では、IgG4RKDに認められる線維化の病態解析に向けて、同様の所見を呈する日本住血吸虫症による肝硬変剖検症例を用いた研究を久留米大学病理学教室と共同して開始するため、新規の立ち上げ費用が必要になる。新たな機器の購入の必要はないので、主に物品費に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct cytokine mRNA expression pattern in immunoglobulin G4-related kidney disease associated with renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Yasuno T, Hisano S, Sasatomi Y, Nakashima H
  • 雑誌名: Clin Kidney J 巻: 84 ページ: 269-274
  • DOI: 10.1093/ckj/sfu024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remission in patients with active rheumatoid arthritis by tocilizumab treatment in routine clinical practice: results from 3 years of prospectively registered data. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Y, Kondo M, Fukuda T, Harada H, Horiuchi T, Ishinishi T, Jojima H, Kuroda K, Miyahara H, Maekawa M, Nishizaka H, Nagamine R, Nakashima H, Otsuka T, Shono E, Suematsu E, Shimauchi T, Tsuru T, Wada K, Yoshizawa S, Yoshizawa S, Iwamoto Y.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 24 ページ: 258-264
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.854069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of Mikulicz's disease as an IgG4-related disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moriyama M, Tanaka A, Maehara T, Ohyama Y, Shimizu M, Nakashima H, Hayashida J, Shinozaki S, Kubo Y, Furukawa S, Kikuta T, Nakamura S
  • 雑誌名: Clin Oral Invest. 巻: 17 ページ: 1995-2002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The efficacy of incretin therapy in patient with type 2 diabetes undergoing hemodialysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Terawaki Y, Nomiyama T, Akehi Y, Takenoshita H, Nagaishi R, Tsutsumi Y, Murase K, Nagasako H, Hamanoue N, Sugimoto K, Takada A, Ito K, Abe Y, Sasatomi Y, Ogahara S, Nakashima H, Saito T, Yanase T
  • 雑誌名: Diabetology & Metabolic Syndrome 巻: 5 ページ: 10-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] The different role of Th cytokine mRNA expressions across different forms of glomerulonephritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ifuku M, Miyake K, Watanebe M, Ito K, Abe Y, Sasatomi Y, Ogahara S, Hisano S, Sato H, Saito T, Nakashima H;
  • 雑誌名: Am J Nephrol. 巻: 38 ページ: 115-123
  • DOI: 10.1159/000353102
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical course of patients with IgG4-related kidney disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saeki T, Kawano M, Mizushima I, Yamamoto M, Wada Y, Nakashima H, Homma N, Tsubata Y, Takahashi H, Ito T, Yamazaki H, Saito T, Narita I:
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 84 ページ: 826-833
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD4+T細胞の分化とループス腎炎 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三宅勝久、中島衡
  • 雑誌名: 九州リウマチ 巻: 33 ページ: 5-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] ネフローゼ症候群を呈するループス腎炎 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三宅勝久、笹冨佳江、中島衡
  • 雑誌名: Jpn.Clin.Immunol. 巻: 36 ページ: 129-133
• [雑誌論文] IgG4関連疾患の病像と病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中島衡
  • 雑誌名: 日サ会誌 巻: 33 ページ: 71-73
• [雑誌論文] リポ蛋白糸球体症における新たな展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 斉藤喬雄、松永彰、中島衡
  • 雑誌名: 日腎会誌 巻: 55 ページ: 1314-1319
• [雑誌論文] 骨破壊を呈した非結核性抗酸菌症による手関節炎の１例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前山彰、石河利之、黒田大輔、永野智子、内藤正俊、城島宏、中島衡、三宅勝久
  • 雑誌名: 九州リウマチ 巻: 33 ページ: 52-55
• [学会発表] 関節リウマチに対するトシリズマブ(TCZ)とアバタセプト(ABT)の有効性の比較 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中島康晴、近藤正一、都留智巳、石西貴、大塚毅、黒田康二、島内卓、城島宏、生野英輔、末松栄一、中島衡、長峰隆二、西坂浩明、原田洋、福田孝昭、堀内孝彦、前川正幸、宮原寿明、村田詳子、吉澤滋、吉澤誠司、和田研、岩本幸英
  • 学会等名: 第46回九州リウマチ学会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 20130907-20130908
• [学会発表] 尿所見からは予見し得なかったRPGNを呈した顕微鏡的多発血管炎の一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古藤史、藤田一允、井上久子、三股紋子、宮原義登、野田律矢、三宅勝久、笹冨佳江、中島衡、久野敏
  • 学会等名: 第46回九州リウマチ学会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 20130907-20130908
• [学会発表] 長期にわたり再燃を繰り返すループス腎炎の一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三宅勝久、前山彰、城島宏、笹冨佳江、中島衡
  • 学会等名: 第46回九州リウマチ学会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 20130907-20130908
• [学会発表] キンダリー4Eが与える骨代謝マーカーへの影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安野哲彦、伊藤建二、安倍泰弘、笹冨佳江、小河原悟、中島衡、吉田昭男
  • 学会等名: 第58回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] 電子カルテ情報から得られたCKD患者の服薬アドヒアランス (2013)
  • 著者名/発表者名: 小河原悟、安倍泰弘、伊藤建二、笹冨佳江、中島衡、志村英生、上野雅代、斉藤喬雄
  • 学会等名: 第58回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] 血液透析患者における血清アディポネクチン(ADPN)の生命予後への影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安倍泰弘、小河原悟、伊藤建二、笹冨佳江、斉藤喬雄、中島衡
  • 学会等名: 第58回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] FDXとMFXecoでの性能評価と比較 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浜内和也、谷富信也、番家久恵、安倍泰弘、笹冨佳江、中島衡、吉原直也
  • 学会等名: 第58回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] 医原性A-V fistula閉鎖により肺高血圧の改善を認めた１例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 衛藤聡、白川亜希、高畑正文、伊藤建二、安倍泰弘、小河原悟、笹冨佳江、中島衡
  • 学会等名: 第58回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] 透析装置におけるデータログの可視化への試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 番家久恵、浜内和也、山内和也、谷富信也、小河原悟、笹冨佳江、中島衡
  • 学会等名: 第58回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] HD患者の免疫と血管障害の関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 笹冨佳江、渡辺真穂、伊藤建二、安倍泰弘、三宅勝久、小河原悟、斉藤喬雄、中島衡
  • 学会等名: 第58回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] ステロイド治療を行ったIgG4関連腎臓病の長期経過 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐伯敬子、川野充弘、永島伊知郎、和田庸子、中島衡、伊藤朋之、山崎肇、斉藤喬雄、成田一衛
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130510-20130512
• [学会発表] 寄生虫感染によるループス腎炎組織型の改変 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三宅勝久、渡辺真穂、斉藤喬雄、中島衡
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130510-20130512
• [学会発表] 糖尿病患者における、非糖尿病性腎疾患の予後因子の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤建二、斉藤喬雄、安部泰弘、安野哲彦、小河原悟、笹冨佳江、渡辺真穂、川村栄一、久野敏、中島衡
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130510-20130512
• [学会発表] ANCA関連腎炎、膜性増殖性腎炎および膜性腎症の腎臓におけるTh細胞の分化の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井福正和、三宅勝久、渡辺真穂、伊藤建二、安部泰弘、安野哲彦、笹冨佳江、小河原悟、久野敏、斉藤喬雄、中島衡
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130510-20130512
• [学会発表] CKDにおけるRed Blood Cell Distribution Widthと心血管合併症との関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 笹冨佳江、伊藤建二、安野哲彦、安部泰弘、安野哲彦、小河原悟、久野敏、斉藤喬雄、中島衡
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130510-20130512
• [学会発表] 特別企画2 よくわかるシリーズ12 IgG4関連疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中島衡
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130510-20130512
  • 招待講演
• [学会発表] IgG4関連腎臓病43例の臨床経過 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐伯敬子、川野充弘、永島伊知郎、山元元久、和田庸子、中島衡、伊藤朋之、山崎肇、高橋裕樹、斉藤喬雄、成田一衛
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130418-20130420
• [学会発表] ループス腎炎に対するタクロリムスの有効性と安全性―投与開始後5年経過した29例の解析－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 押領司大助、堀内孝彦、塚本浩、新納宏昭、有信洋二郎、赤星光輝、井上靖、吉澤誠司、古郷功、西坂浩明、吉澤滋、多田芳史、大塚毅、長澤浩平、中島衡、赤司浩一
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130418-20130420
• [学会発表] アダリムマブ投与後に好中球減少を生じた一症例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南川智彦、城島宏、中島衡、前山彰、三宅勝久、永野智子、柴田陽三、内藤正敏
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130418-20130420
• [学会発表] 関節リウマチに対するアバタセプトの臨床効果～52週の報告：福岡RA生物学的製剤研究会における多施設共同観察研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 都留智巳、原田洋、西坂浩明、大塚毅、宮原寿明、末松栄一、堀内孝彦、中島康晴、福田孝昭、吉澤滋、近藤正一、長峰隆二、吉澤誠司、木本泰孝、中島衡、前山彰、島内卓、石西貴、前川正幸、和田研
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130418-20130420
• [学会発表] ループス腎炎病態と個体のTh1/Th2バランスの関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三宅勝久、中島衡
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130418-20130420
• [学会発表] トシリズマブ中止例におけるSio-switchの治療成績 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中島康晴、近藤正一、石西貴、大塚毅、黒田康二、城島宏、生野英輔、末松栄一、都留智巳、中島衡、長峰隆二、西坂浩明、原田洋、福田孝昭、堀内孝彦、宮原寿明、吉澤誠司、和田研、岩本幸英
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130418-20130420
• [学会発表] インフレキシマブ点的時間短縮中の就業患者におけるライフスタイルへの 影響について (2013)
  • 著者名/発表者名: 須崎みどり、小林由美、中島衡、都留智巳
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130418-20130420
• [学会発表] トシリズマブによるRAの寛解達成とその維持の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中島康晴、近藤正一、石西貴、大塚毅、黒田康二、城島宏、生野英輔、末松栄一、都留智巳、中島衡、長峰隆二、西坂浩明、原田洋、福田孝昭、堀内孝彦、宮原寿明、吉澤誠司、和田研、岩本幸英
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130418-20130420