受容体直接結合性分子に着目した高血圧関連生活習慣病の病態解明と新規治療法の探索

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591233
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田村 功一 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40285143)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: シグナル伝達 / 生理活性 / 循環器・高血圧 / 生体分子 / トランスレーショナルリサーチ

研究実績の概要

組織局所でのレニン-アンジオテンシン系（R-A系）のAT1受容体系の過剰活性化は高血圧関連生活習慣病の発症・進展に深く関与している．したがって，高血圧関連生活習慣病の発症・進展において，Ang II＝高血圧関連生活習慣病増悪因子，AT1受容体＝高血圧関連生活習慣病増悪因子受容体として捉えることができる．研究代表者らが世界で初めて単離・同定に成功したAT1受容体結合性低分子蛋白(AT1 receptor-associated protein; ATRAP)は，細胞や組織表面に存在するAT1受容体の細胞内取り込み（internalization）を持続的に促進し，AT1受容体情報伝達系に対して抑制的に作用し高血圧関連生活習慣病を改善できる可能性がある．そこで，本研究では，ATRAPの発現・活性調節機構異常と高血圧関連生活習慣病との関連について多面的に検討し，ATRAPの高血圧関連生活習慣病における病態生理学的意義の解明，およびATRAPに着目した新規分子標的治療法の開発に向けた検討を行った．
平成26年度は，ヒト高血圧関連生活習慣病の病態における組織局所でのATRAP発現の検討を主に行った．文書同意を得た患者の手術時あるいは残余検体として生検時に得られる高血圧関連生活習慣病のヒト組織検体を用いて，ヒトATRAP遺伝子の発現解析をおこない，ヒト高血圧関連生活習慣病の病態との関連性について比較検討する．具体的には，ヒト組織でのATRAP発現の免疫組織化学検査およびRT-PCR検査発現解析を行った．

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic impact of the single fixed-dose combination with a high-dose angiotensin-receptor blocker and a low-dose thiazide diuretic in the management of hypertension: awaiting further accumulation of clinical evidence. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Ohki K, Kobayashi R, Uneda K, Azushima K, Ohsawa M, Wakui H, Sakai M, Tokita Y, Umemura S.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37 ページ: 1032-1034
  • DOI: 10.1038/hr.2014.130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the Angiotensin receptor blocker olmesartan on adipocyte hypertrophy and function in mice with metabolic disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda A, Tamura K, Wakui H, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Kanaoka T, Kobayashi R, Ohki K, Matsuda M, Tsurumi-Ikeya Y, Yamashita A, Tokita Y, Umemura S.
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 2014 ページ: 946492
  • DOI: 10.1155/2014/946492
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fetal programming by high-sucrose diet during pregnancy affects the vascular angiotensin II receptor-PKC-L-type Ca(2+) channels (Cav1.2) axis to enhance pressor responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Ohki K, Kobayashi R, Uneda K, Azushima K, Ohsawa M, Wakui H, Umemura S.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37 ページ: 796-798
  • DOI: 10.1038/hr.2014.105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Ang II receptor blocker irbesartan on adipose tissue function in mice with metabolic disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda A, Tamura K, Wakui H, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Kobayashi R, Tsurumi-Ikeya Y, Kanaoka T, Dejima T, Ohki K, Haku S, Yamashita A, Umemura S.
  • 雑誌名: Int J Med Sci. 巻: 11 ページ: 646-651
  • DOI: 10.7150/ijms.8577
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of single pill-based combination therapy of amlodipine and atorvastatin on within-visit blood pressure variability and parameters of renal and vascular function in hypertensive patients with chronic kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azushima K, Uneda K, Tamura K, Wakui H, Ohsawa M, Kobayashi R, Dejima T, Kanaoka T, Maeda A, Toya Y, Umemura S.
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 2014 ページ: 437087
  • DOI: 10.1155/2014/437087
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deletion of the angiotensin II type 1 receptor-associated protein enhances renal sodium reabsorption and exacerbates angiotensin II-mediated hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Dejima T, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Tsurumi-Ikeya Y, Kobayashi R, Matsuda M, Uchida S, Toya Y, Kobori H, Nishiyama A, Yamashita A, Ishikawa Y, Umemura S.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 86 ページ: 570-581
  • DOI: 10.1038/ki.2014.95
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of amino acids into dialysate during hemodialysis using hydrophilic and nonhydrophilic polyester-polymer alloy and polyacrylonitrile membrane dialyzers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokomatsu A, Fujikawa T, Toya Y, Shino-Kakimoto M, Itoh Y, Mitsuhashi H, Tamura K, Hirawa N, Yasuda G, Umemura S.
  • 雑誌名: Ther Apher Dial. 巻: 18 ページ: 340-346
  • DOI: 10.1111/1744-9987
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endovascular treatment of renal artery stenosis improves contralateral renal hypertrophy with nephrotic syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Hosokawa Y, Oshikawa J, Tamura K, Toya Y, Yabana M, Furihata S, Sugano T, Umemura S.
  • 雑誌名: CEN Case Rep. 巻: 3 ページ: 53-55
  • DOI: 10.1007/s13730-013-0085-y
  • 査読あり
• [学会発表] Losartan and Ambulatory Blood Pressure Variability. (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Tamura K
  • 学会等名: American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2014
  • 発表場所: アトランタ，米国
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [学会発表] Single Pill-Based Combination Therapy with Amlodipine and Atorvastatin Improves Renal and Vascular Function and Clinic Blood Pressure Variability in Hypertension with Chronic Kidney Disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Azushima K, Uneda K, Wakui H, Ohsawa M, Kobayashi R, Ohki K, Azuma K, Dejima T, Kanaoka T, Toya Y, Umemura S.
  • 学会等名: American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2014
  • 発表場所: アトランタ，米国
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [学会発表] 受容体結合因子ATRAP/Agtrapを介した 腎尿細管機能制御と血圧調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村功一，涌井広道，大澤正人，小豆島健護，畝田一司，小林 竜， 大城光二，松田みゆき，大友優太，山下暁朗，戸谷義幸，梅村 敏
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] CKDの降圧治療 - 尿蛋白と糖尿病の有無による層別化 - (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村功一，小井手裕一
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会 日本高血圧学会・日本腎臓学会・日本糖尿病学会合同シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] ARB，ACE阻害薬，DRIの使い分け (2014)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会 教育講演
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
  • 招待講演
• [図書] 高血圧治療ガイドライン2014(JSH2014) (2014)
  • 著者名/発表者名: 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会（執筆委員：田村功一，他）．
  • 総ページ数: 248
  • 出版者: ライフサイエンス出版（東京）
• [備考] 研究成果がKidney International誌に掲載されました
  • URL: http://www.yokohama-medicine.org/news/index.html#20140508093557
• [備考] 日本高血圧学会Young Investigator’s Award最優秀賞を受賞しました!
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/ohsawa_2014_10.html
• [備考] 『Banyu Foundation Research Grant』，『先進医薬研究財団』に決定
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/wakui_20141225.html