研究課題
Aβ oligomerの神経毒性発現にprion蛋白が関与することが注目されている。我々はADモデルであるAβ産生transgenic mouse Tg2576と変異tau産生マウスTgTauP301Lとの掛け合わせマウスdouble Tg Tg2576+/- TgTauP301L +/-を作製した。Double Tg、single Tg2576、single TgTauP301L、NonTg mouseより脳シナプス分画および脳lipid rafts分画を抽出し、これらの分画を用いてAβとprion蛋白、およびそれに関与する信号伝達系の変化を検討した。免疫沈降によってAβとprion蛋白がlipid rafts分画でcomplexを形成していることが示された。また、蛍光二重染色によってもAβとprion蛋白の共局在が示された。Aβとprion蛋白の複合体の形成されたDouble Tgのlipid rafts分画においてSrc kinaseであるFynが増加しており、Fynによってリン酸化されたリン酸化NMDA受容体の増加、リン酸化tauの増加が認められた。Prion蛋白はpostsynaptic densityに局在していることが知られているが、シナプス分画においてもprion蛋白とAβの局在が認められた。 Aβとprion蛋白の結合がlipid rafts分画およびシナプスにおいて神経障害カスケードを引き起こしていることが示唆された。
2: おおむね順調に進展している
モデルマウスの大量飼育と病理変化、脳Aβやtauの蓄積などの検討を行い、基本的データベースを作製した。シナプス神経毒性のマーカーとしてのprion蛋白を同定した。ヒト検体においてバイオマーカーの測定を開始した。lipid raftsを標的とした治療法開発に向けてAβとprion蛋白の複合体形成阻止実験の準備を進めた。
シナプス分画、lipid rafts分画の解析をさらに進め、学習障害の出現時期にAβ oligomer蓄積に伴って起こる変化を同定する。ヒト脳で同じ変化が起きているかどうかを剖検脳のシナプス分画、lipid rafts分画を用いて検討する。Aβとprion蛋白の複合体阻止などの介入試験を行い、行動実験と脳Aβ蓄積の解析から、その有用性を検証する。
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