認知症疾患のシナプスを標的とした病態解明と治療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591246
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 瓦林 毅 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90186156)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: シナプス / lipid rafts / Aβ / oligomer / fyn / prion / tau / synaptosome

研究実績の概要

我々はADモデルであるAβ産生transgenic mouse Tg2576，TgCRND8と変異tau産生マウスTgTauP301L，Tg2576とTgTauP301Lの掛け合わせマウスdouble Tg Tg2576+/- TgTauP301L +/-を用いてlipid rfats, シナプスと神経毒性oligomerの関係について検討した．Double Tg、single Tg2576、single TgTauP301L、NonTg mouseより脳lipid rafts分画を抽出し、これらの分画を用いてAβとprion蛋白、およびそれに関与する信号伝達系の変化を検討した。免疫沈降によってAβとprion蛋白がlipid rafts分画でcomplexを形成していることが示された。また、蛍光二重染色によってもAβとprion蛋白の共局在が示された。Aβとprion蛋白の複合体の形成されたDouble Tgのlipid rafts分画においてSrc kinaseであるfynが増加しており、fynによってリン酸化されたリン酸化NMDA受容体の増加、リン酸化tauの増加が認められた。Prion蛋白はpostsynaptic densityに局在していることが知られているが、シナプス分画においてもprion蛋白とAβの局在が認められた。 Aβとprion蛋白の結合がlipid rafts分画において神経障害カスケードを引き起こしていることが示唆された。
Tgマウス大脳からsynaptosome分画を抽出し，その組成を経時的に検討するとAβ monomer, dimerおよび高分子量Aβ oligomerはsynaptosomeに存在し，加齢と共に増加した．Aβの蓄積と共にfynおよびtauのsynaptosomeへの蓄積は増加した．蛍光二重染色においても初期からのシナプスへのAβ蓄積が確認された．Prion蛋白はシナプスに局在していることが知られているが、シナプス分画においてもprion蛋白とAβの局在が認められた。シナプスへの初期からのAβの蓄積とfynなどの信号伝達系の変化およびtau蓄積の誘発はAβ神経毒性機序を説明する重要な所見と考えられた．

研究成果

• [雑誌論文] Necklace cytoplasmic bodies in hereditary myopathy with early respiratory failure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uruha A, Hayashi YK, Oya Y, Mori-Yoshimura M, Kanai M, Murata M, Kawamura M, Ogata K, Matsumura T, Suzuki S, Takahashi Y, Kondo T, Kawarabayashi T, Ishii Y, Kokubun N, Yokoi S, Yasuda R, Kira JI, Mitsuhashi S, Noguchi S, Nonaka I, Nishino I
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 86 ページ: 483-489
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-309009
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症の血液・髄液診断マーカー (2015)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，東海林幹夫
  • 雑誌名: Mebio 巻: 32 ページ: 未定
• [雑誌論文] 神経疾患治療の進歩2013年 認知症の治療の進歩 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 31 ページ: 378-381
• [学会発表] Aβ oligomerはlipid raftsでprionと結合して信号伝達系を障害する． (2014)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅，中村琢洋，仲田崇，若佐谷保仁，中畑直子，東海林幹夫
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] アルツハイマー病発症にlipid raftsが関与する． (2014)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅
  • 学会等名: 第26回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [学会発表] 経口Aβワクチン療法によるアルツハイマー病治療法の開発． (2014)
  • 著者名/発表者名: 瓦林毅
  • 学会等名: 本神経学会九州地方会
  • 発表場所: 大分大学
  • 年月日: 2014-09-20 – 2014-09-20
  • 招待講演
• [学会発表] Aβ oligomers and prion in lipid rafts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Nakata T, Wakasaya Y, Nakamura T, Nakahata N, Shoji M
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2014
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-07-12 – 2014-07-17
• [学会発表] Binding of Aβ oligomers and prion in lipid rafts of Alzheimer model mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Nakata T, Wakasaya Y, Matsubara E, Shoji M
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [備考] 業績集
  • URL: http://www.h-shinnai.jp/study02/