アストロサイト病変モデルにおける二次性脱髄機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591247
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 三須 建郎 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00396491)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 視神経脊髄炎 / アクアポリン4 / アストロサイト

研究実績の概要

視神経脊髄炎（NMO)はアクアポリン4抗体によって引き起こされる炎症性疾患であるが、その病態メカニズムには液性因子以外にも多くの因子が関連すると推察される。しかし、その病態研究において必須である病態再現するモデルが世界的にも有用なものが未だなく
、その作成が求められている。その理由としては、アクアポリン4抗体のエピトープが不明であり、病態形成を起こす抗原が不明なため、再現良く病態を起こすことが難しいことが挙げられる。また、ヒトと動物におけるアクアポリン４は相同性があるものの構造的
にも異なるために、ラット種ではヒト血清由来免疫グロブリンが生体内で病態を引き起こすことが解っているがマウスでは起こしにくいことが解っている。

本研究では、アクアポリン４抗体をラット脳に注入する基礎実験によって、ラット大脳白質にアクアポリン４の脱落するヒトNMO病変様の病変を呈すること、アクアポリン4抗体の容量依存性にアストロサイトの脱落病変が拡大することを明らかにした。この病変は、ヒトNMOでも観察されている補体や免疫グロブリンが沈着すること、アストロサイトが主に果たすグルタミン酸代謝に関わるグルタミン酸トランスポーター（EAAT2)の発言も低下すること、さらには病変の拡大には著しい好中球の浸潤が関わり、好中球数と病変の大きさに相関を認めることを明らかにした。これらの炎症の特徴から、アストロサイト関連の病変形成において炎症を惹起するサイトカインが重要な役割を担っている可能性が示唆された。これらの研究成果を経て、今後は免疫病態を起こすモデルにおいて免疫病態を抑える因子を同定することにより、臨床的にもNMO患者の急性期治療に結び付けられる薬剤候補を見出すことが期待されている。

研究成果

• [雑誌論文] MOG-IgG serological status matters in paediatric ADEM. (2015)
  • 著者名/発表者名: Misu T, Sato DK, Nakashima I, Fujihara K.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: 86 ページ: 242
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-308723
• [雑誌論文] A case of pathology-proven neuromyelitis optica spectrum disorder with Sjögren syndrome manifesting aphasia and apraxia due to a localized cerebral white matter lesion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawada J, Orimoto R, Misu T, Katayama T, Aizawa H, Asanome A, Takahashi T, Saito T, Arei R, Kamada K, Miyokawa N, Takahashi T, Fujihara K, Hasebe N.
  • 雑誌名: Mult Scler 巻: 20 ページ: 1413-6
  • DOI: 10.1177/1352458514540834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pain in neuromyelitis optica--prevalence, pathogenesis and therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bradl M, Kanamori Y, Nakashima I, Misu T, Fujihara K, Lassmann H, Sandkuhler J.
  • 雑誌名: Nat Rev Neurol. 巻: 10 ページ: 529-536
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2014.129.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Audiological evidence of therapeutic effect of steroid treatment in neuromyelitis optica with hearing loss. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takanashi Y, Misu T, Oda K, Miyazaki H, Yahata I, Hidaka H, Fujihara K, Kawase T, Kobayashi T, Katori Y.
  • 雑誌名: J Clin Neurosci. 巻: 21 ページ: 2249-2251
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2014.04.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid aquaporin-4 antibody levels in neuromyelitis optica attacks. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato DK, Callegaro D, de Haidar Jorge FM, Nakashima I, Nishiyama S, Takahashi T, Simm RF, Apostolos-Pereira SL, Misu T, Steinman L, Aoki M, Fujihara K.
  • 雑誌名: Ann Neurol. 巻: 76 ページ: 305-309
  • DOI: 10.1002/ana.24208.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis with multiphasic demyelination. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Sato DK, Misu T, Kurosawa K, Nakashima I, Fujihara K, Aoki M.
  • 雑誌名: Ann Neurol. 巻: 76 ページ: 462-464
  • DOI: 10.1002/ana.24224.
  • 査読あり
• [学会発表] 患者血清NMO-IgGを用いたNMOモデルラット作成の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒澤和大, 三須建郎, 高橋利幸, 中島一郎, 藤原一男, 青木正志
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
  • 発表場所: 金沢歌劇座（金沢）
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-06
• [学会発表] グリア細胞から見たMS/NMO (2014)
  • 著者名/発表者名: 三須建郎
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
  • 発表場所: 金沢歌劇座（金沢）
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] 患者血清NMO-IgGを用いたNMOモデルラット作成の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒澤和大, 三須建郎, 高橋利幸, 中島一郎, 藤原一男, 青木正志
  • 学会等名: 日本神経病理学会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [学会発表] NMO病変の多様性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三須建郎
  • 学会等名: 日本神経病理学会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京）
  • 年月日: 2014-06-05 – 2014-06-07
  • 招待講演
• [図書] 多発性硬化症と視神経脊髄炎 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三須 建郎
  • 総ページ数: 1941-1948
  • 出版者: 日本臨床社