研究課題
TDP-43がFTLD/ALSの原因タンパクの一つとして同定されてきたが、TDP-43による神経変性の機序として、toxic gain-of functionあるいはloss-of-functionによるものかは未だ判然としていない。そこで、本研究では、TDP-43のloss-of-functionによる神経変性の機序解明のため、神経特異的かつタモキシフェン誘導性TDP-43コンディショナルノックアウトマウスを作出し、その表現型を解析した。TDP-43 floxホモマウスとThy1.2-Cre-ERT2マウスの交配によって、Thy1.2-Cre-ERT2/TDP-43 floxホモマウスを作出し、5μモル/ｋｇのタモキシフェンを５日間経口投与することで、任意のタイミングで内因性のTDP-43のノックアウトを行った。体重、生存率、運動機能、病理学的解析を１週間毎に試行した。認知機能は3週目に試行した。マウスの週齢に関わらず、TDP-43のノックアウト後、約2週間から振戦、claspingといった運動異常が顕在化し、次いで認知機能の低下を認めた。４週目からは麻痺と筋萎縮が顕著となり、約５週間で衰弱死した。病理学的には海馬、脊髄の軽度の神経細胞脱落と高度のグリオーシスを認めた。本モデルがFTLD/ALSの表現型を再現することから、TDP-43のloss-of-functionがTDP-43による神経変性の一機序を担うと考えられる。
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PLOS ONE
巻: 10 ページ: :e0118640.
DOI:10.1371/journal.pone.0118640
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DOI:10.3389/fncel.2014.00189
Journal of Neuroimmunology
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