| 研究概要 |
パーキンソン病（PD）は病理学的には“①中脳黒質ドパミン(DA)神経の変性脱落”，“②α-synuclein(αsyn)を主要構成成分とするLewy小体の出現”を特徴とする．PDの病態には遺伝的要因と環境的要因の両者が関与するとされ，前者の代表的なものとして，αsyn遺伝子の点変異やαsyn遺伝子領域の重複による遺伝性PDが知られている．さらにαsynは遺伝性PDのみならず，一般的な弧発性PDにおいてもLewy小体形成という点で病態に深く関与しており，PDの病態を把握する上で最も重要な分子といえる．
αsynが関与するPD病態において，αsynの過剰発現状態がDA神経特異的な病理変化をもたらす理由についてDA神経特異的な翻訳後修飾の観点から検討した．αsynはC末端近く翻訳後修飾により可溶性オリゴマー形成が促進され細胞毒性に働くという報告があり，PDにおけるαsyn関連病態にはDAをはじめとするカテコールアミン（CA）によるαsyn修飾があると仮説を立てた．これを明らかにするために，薬剤で発現量を調節可能なPC12-αsyn-TetOFF細胞(wild,M116A,Y125D,M127A，S129A,M116A/M127A)，およびPC12-βsyn-TetOFF(wild)を構築し，DA神経特異的な翻訳後修飾と細胞毒性についての研究を行った．
その結果，DAをはじめとするCA存在下では，αsyn内メチオニンの酸化修飾（メチオニンスルホキシド）を生じやすく，特に127番メチオニン残基がその主要な酸化ターゲットであること，周辺の125番チロシン残基，129番セリン残基は間接的に127番メチオニン残基のCA依存的な酸化修飾を促進することを明らかにした，さらに，本修飾がαsyn重合化および細胞毒性のトリガーとなることを明らかにした．
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