研究課題
パーキンソン病（PD）は “①中脳黒質のドパミン（DA）神経の変性脱落”，“②α-synuclein（αsyn）を主要構成成分とするLewy小体の出現”を病理学的特徴とする．PDの病態には遺伝的要因と後天的要因の両者が関与するとされ，前者の代表的なものとしてαsyn遺伝子の点変異や同遺伝子領域の重複による遺伝性PDが知られている．さらにαsynは前述の遺伝性PDのみならず，一般的な弧発性PDにもLewy小体形成という点で病態に深く関与しており，PD病態を把握する上で最も重要な分子といえる．PD関連病態において，αsynの過剰発現状態がDA神経特異的な病理変化をもたらす理由についてDA神経特異的なタンパク質翻訳後修飾の観点から検討した．PDにおけるαsyn関連病態にはDAをはじめとするカテコールアミン（CA）によるαsyn修飾があると仮説を立て，これを明らかにする為に，薬剤で発現量を調節できるPC12-αsyn-TetOFF細胞を構築し，DA関連翻訳後修飾と細胞毒性の研究を行った．これまでに CA存在下では，αsynメチオニンの酸化修飾（メチオニンスルホキシド）を生じやすく，特に127番メチオニン残基がその主要な酸化ターゲットであること，周辺の125番チロシン残基，129番セリン残基は間接的に127番メチオニン残基のCA依存的な酸化修飾を促進することを明らかにし，これがαsyn重合化および細胞毒性のトリガーとなることを明らかにした．さらにメラトニン，セロトニン，ポリフェノール類（クロロゲン酸，アスパラチン，他）がこのαsyn酸化修飾を軽減することで，細胞保護的に作用することを見出した．また，酸化メチオニン還元酵素A（メチオニンスルホキシド還元酵素：MsrA）がCA存在下でαsynと結合していることから，MrsAの活性化も新規治療ターゲットとなりうると考えられた．
2: おおむね順調に進展している
前年度の，「モデル細胞構築」と「ドパミン存在下におけるαsynの毒性機序解明」に続き，それをターゲットとした細胞保護成分の検索と，そのメカニズム検討を行えたため．また，酸化メチオニンを還元するメチオニンスルホキシド還元酵素AがDA存在下においてαsynと結合していることを明らかにし，酵素によるメチオニン還元が治療のターゲットとなりうる可能性を発見した．
αsynのメチオニン酸化修飾を軽減する成分をさらにスクリーニングし，細胞保護のメカニズムを検討する．MsrAの活性化は酸化メチオニン軽減に直結すると予想される為，MsrAの発現量増加を促す薬剤等をスクリーニングする．それに先立ってMsrAの発現量を調節するメカニズムの検討を行う．マウスPDモデルを用いた検討は現時点では不十分である．過剰なDA(DOPA）やレセルピンを投与したモデルマウスにおいてαsynの酸化修飾状況の検討を行う．
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Biochem. Biophys. Acta
巻: 印刷中 ページ: 印刷中
10.1016/j.bbadis.2014.04.008.
J. Neurosci.
巻: 33 ページ: 14767-14777
10.1523/JNEUROSCI.2954-12.2013.
