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2014 年度 実績報告書

ドーパミン神経特異的なαシヌクレイン修飾と新規パーキンソン病治療ターゲット

研究課題

研究課題/領域番号 24591262
研究機関鳥取大学

研究代表者

中曽 一裕  鳥取大学, 医学部, 准教授 (30379648)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードパーキンソン病 / α-シヌクレイン / ドパミン / カテコールアミン / 酸化修飾 / メチオニン
研究実績の概要

神経変性疾患研究においては,なぜ特定の神経群で選択的な細胞死が生じるかと言う点に注目が集まっている.パーキンソン病(PD)は“①中脳黒質のドパミン(DA)神経の変性脱落”,“②α-synuclein(αsyn)を主要構成成分とするLewy小体の出現”を病理学的特徴とする.αsynは家族性PDおよび弧発生PD両者に関わる重要な病態関連分子である.αsynの過剰発現状態がDA神経特異的な病理変化をもたらす理由についてDA神経特異的なタンパク質翻訳後修飾の観点から検討した.PDにおけるαsyn関連病態にはDAをはじめとするカテコールアミン(CA)によるαsyn修飾があると仮説を立て,PC12-αsyn-TetOFF細胞を構築し,DA神経特異的な翻訳後修飾と細胞毒性の研究を行った.
これまでに CA存在下では,αsynメチオニンの酸化修飾(メチオニンスルホキシド)を生じやすいことを明らかにし,これがαsyn重合化および細胞毒性のトリガーとなることを明らかにした.
さらにメラトニン,セロトニン,ポリフェノール類(クロロゲン酸,アスパラチン,他)がこのαsyn酸化修飾を軽減することで,細胞保護的に作用することを見出した.
また,上述PDモデル細胞において,酸化メチオニン還元酵素A(MsrA)がCA存在下でαsynと結合していることを見出した.マウス脳内では,黒質,線条体,嗅球などカテコールアミン代謝と関係の深い部位において,MsrAの発現が多いことを明らかにした. 培養細胞ではMsrAのノックダウンにより細胞毒性が増加した.これらのことから,MrsAの活性化も新規治療ターゲットとなりうると考えられた.

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Depletion of p62 reduces nuclear inclusions and paradoxically ameliorates disease phenotypes in Huntington's model mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Kurosawa M, Matsumoto G, Kino Y, Okuno M, Kurosawa-Yamada M, Washizu C, Taniguchi H, Nakaso K, Yanagawa T, Warabi E, Shimogori T, Sakurai T, Hattori N, Nukina N.
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet

      巻: 24 ページ: 1092-1105

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The estrogen receptor β-PI3K/Akt pathway mediates the cytoprotective effects of tocotrienol in a cellular Parkinson's disease model.2014

    • 著者名/発表者名
      Nakaso K, Tajima N, Horikoshi Y, Nakasone M, Hanaki T, Kamizaki K, Matsura T
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta (Mol Basis od Dis)

      巻: 1842 ページ: 1303-1312

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] opamine-mediated oxidation of methionine 127 in alpha-synuclein causes cytotoxicity and oligomerization of alpha-synuclein.2014

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Nakaso, Naoko Tajima, Yosuke Horikoshi, Satoru Ito, Tatsuya Matsura
    • 学会等名
      SfN 44th Annual Meeting Neuroscience 2014
    • 発表場所
      Washington DC (米国)
    • 年月日
      2014-11-15 – 2014-11-19
  • [学会発表] ドパミン依存的なアルファシヌクレイン127番メチオニン残基の酸化修飾は神経毒性の原因となる2014

    • 著者名/発表者名
      中曽一裕,田島奈緒子,堀越洋輔,伊藤悟,松浦達也
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2014-09-11 – 2014-09-13
  • [学会発表] パーキンソン病分子病態におけるαシヌクレイン酸化修飾と防御因子としてのメチオニンスルホキシド還元酵素2014

    • 著者名/発表者名
      中曽一裕,田島奈緒子,堀越洋輔,松浦達也
    • 学会等名
      第67回日本酸化ストレス学会学術集会
    • 発表場所
      同志社大学良心館(京都市)
    • 年月日
      2014-09-04 – 2014-09-05

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公開日: 2016-06-01  

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