アルツハイマー病における脳の慢性炎症病態解析と治療法開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591266
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 原 英夫 佐賀大学, 医学部, 教授 (00260381)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / 老人斑 / 免疫抑制因子 / リンパ球 / 炎症性サイトカイン

研究実績の概要

高齢(２６ヶ月齢)のAPPトランスジェニック（tg）マウスにAβペプチドを免役し脳炎を惹起した場合と、Aβ反応性のCD4+Th1+ T cellを移入した場合において、新たな免疫抑制因子であるSPARC/osteonectinを用いて治療し、免疫反応の抑制、脳炎の改善効果を解析した。Aβペプチドを免役し脳炎を惹起した群においては血管周囲にCD4+ T細胞とIba-1陽性のミクログリアを認めた。一方、更にSPARC/osteonectinリコンビナント蛋白をマウスに投与した群においては、明らかなCD4+T細胞やＢ細胞の浸潤は認められなかった。脳の老人斑染色では、Aβ沈着の量はこの両群に有意な差は無かった。次に脳炎惹起性（Th1/17）T細胞クローンを高齢(２６ヶ月齢)のAPP tgマウスに移入し、マウスの脳にどの程度の炎症が惹起されるかと同時に、SPARC/osteonectinリコンビナント蛋白をマウスに投与し、その抗炎症作用を解析した。脳炎惹起性（Th1/17）T細胞クローンを移入した群においては、血管周囲にCD4+ T細胞浸潤を認めた。同時にSPARC/osteonectinを投与した群のマウスではT細胞、Ｂ細胞とも浸潤は認められなかった。炎症性サイトカインの発現は、特にAβペプチドを免役し脳炎を惹起した群と脳炎惹起性（Th1/17）T細胞クローンを移入した群において、TNF-αの発現がみられ、SPARC/osteonectinを投与した群のマウスではTNF-αの発現は低下していた。興味あることに、SPARC/osteonectinを投与した群のマウス脳においては、抑制系のサイトカインIL-6の発現が増加していた。SPARC/osteonectinは炎症細胞の脳内浸潤抑制、炎症性サイトカインの発現低下と抑制系IL-6産生誘導などの効果があると推察される。

研究成果

• [雑誌論文] Norms of the Mini-Mental state Examination for Japanese subjects that underwent comprehensive brain examinations: the Kashima Scan Study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yakushiji Y, Horikawa E, Eriguchi M, Nanri Y, Nishihara M, Hirotsu T, Hara H.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 53 ページ: 2447-2453
  • DOI: http://dx.doi.org/10.2169/internalmedicine.53.2683
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Topography and associations of perivascular spaces in healthy adults: the Kashima scan study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yakushiji Y, Charidimou A, Hara M, Noguchi T, Nishihara M, Eriguchi M, Nanri Y, Nishiyama M, Werring DJ, Hara H.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 83 ページ: 2116-2123
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000001054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Basal Ganglia Cerebral Microbleeds and Global Cognitive Function: The Kashima Scan Study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yakushiji Y, Noguchi T, Charidimou A, Eriguchi M, Nishihara M, Hara M, Nanri Y, Horikawa E, Nishiyama M, Werring DJ, Hara H.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 24 ページ: 431-439
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.09.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 根本的治療；今までの軌跡と未来への展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原英夫
  • 雑誌名: 認知神経科学 巻: 16 ページ: 61-66
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alzheimer病の免疫治療-最近の動向― (2014)
  • 著者名/発表者名: 原英夫
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 80 ページ: 371-375
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of amyloid precursor protein expression by tetratricopeptide repeat protein 2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideo Hara, Takeshi Tabira
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2014
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-07-12 – 2014-07-17
• [学会発表] Overview of disease modifying therapy trials for Alzheimer’s disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideo Hara
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡市福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-21
• [図書] 神経内科研修ノート (2015)
  • 著者名/発表者名: 原英夫
  • 総ページ数: 695
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] ABC22 アルツハイマー病改訂第2版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原英夫
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 最新医学社