| 研究概要 |
体内時計を基盤とした概日リズムは生体のグルコース恒常性の維持に必須である。本研究では糖代謝リズムの統合機構を解明するため、睡眠・覚醒リズムとエネルギーバランス調節の両者に関わる視床下部オレキシンの役割に着目した。6か月齢のオレキシン欠損(OXKO)マウスでは血糖値の日内リズムの消失と肝インスリン抵抗性の増大が誘発されるので、本年度はこれらの異常の因果関係を検討した。その結果、3か月齢のOXKOマウスでは肝インスリン抵抗性の増大に先行して、血糖値の日内変動の振幅が減少すること、肝臓における時計制御遺伝子(Rev-erbα, RORα)および糖新生律速酵素(Pgc1α, glucose-6-phosphatase)の発現量の日内変動が異常を呈することを認めた。代謝測定システムを用いた検討では、3か月齢のOXKOマウスの摂食、飲水、自発運動、およびエネルギー消費の日周リズムには異常は認められなかった。また血清インスリン、グルカゴンおよびコルチコステロン値にも血糖リズムを破綻させる異常は認められなかった。したがって、視床下部オレキシンは肝糖新生の日内リズムの制御に重要であり、その機構には自律神経系の介在が示唆された。一方、2型糖尿病db/dbマウスは定常的な高血糖を示すが、オレキシンAを覚醒期（暗期）に1日1回連続的に脳室内投与すると血糖値の日内リズムが形成され、明期の血糖値が低下した。休息期（明期）にオレキシンAを連続投与した場合では高血糖の改善効果は限定的であった。このように、オレキシンAによる中枢性の糖代謝調節作用は投与時刻依存的であることが示された。以上より、視床下部オレキシン神経系は睡眠・覚醒リズムに加えて肝糖新生の日内リズムの調節にも関与しており、本機構の破綻は休息期の血糖上昇や肝インスリン抵抗性の増大の誘発要因となる可能性が示唆された。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
平成25年度においては、交付された直接経費1,600,000円と前年度の繰越金2,363円を合わせた総額1,602,363円を計画通りに研究活動に使用し、かつ、消耗品の利用に際して最大限の節約努力を行った結果、5,509円の残額となった。
本事業の最終年度に当たる平成26年度は、直接経費として交付される800,000円と平成25年度の直接経費の残額5,509円を合わせた805,509円を全て計画通り使用する予定である。使用内訳は主に物品購入費であり、その内訳は実験試薬、実験器具、実験動物などの消耗品購入費である。なお、1品又は1組もしくは1式の価格が50万円以上の物品を購入する予定はない。
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