研究課題
われわれは、昨年度の細胞レベルの検討において、SKIPがグルコース応答性およびインクレチン応答性インスリン分泌を負に調節していることを明らかにした。本年度は、まず、インスリン分泌におけるSKIPの役割を詳細に検討するために、SKIP発現ウイルスベクターあるいはSKIP siRNA発現ウイルスベクターを作成し、ラットインスリノーマ細胞株であるINS-1D細胞にほぼ100％感染させることにより、プラスミドベクターを用いたこれまでの検討と同様に、SKIPがインスリン分泌を負に調節していることを明らかにした。また、SKIPが電子顕微鏡を用いた解析からはインスリン分泌顆粒内に特異的に発現することを再確認した。SKIPが、グルコース応答性およびインクレチン応答性インスリン分泌に影響を与えることが明らかになったことから、次に、SKIPノックインマウスを作成し、in vivoおよびex vivoで、SKIPのインスリン分泌に及ぼす役割を検討した。SKIPがm-cherryで置換されるSKIP-mCherryノックインマウスは順調に作成でき、単離した膵島は赤色に蛍光発色し、SKIPの発現も欠失していた。単離膵島を用いた検討からは、ホモマウス膵島においては、グルコース応答性およびGLP-1応答性インスリン分泌が、コントロールマウスの膵島に比し亢進していた。また、SKIP-mCherryノックインホモマウスの単離膵島では、グルコース感受性が亢進し、より低いグルコース濃度でより高いインスリン分泌が認められることが明らかとなった。またOGTTやIPGTTにおいても、ホモマウスでは、負荷後のインスリン分泌が亢進していることが確認された。以上のことから、SKIPは、グルコース感受性を抑制することでインスリン分泌を抑制していることが想定された。現在、マウスを繁殖させ、より詳しい機序の解明を行っている。
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