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2014 年度 実績報告書

エフェクター細胞を標的とした1型糖尿病の新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 24591334
研究機関長崎大学

研究代表者

阿比留 教生  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (00380981)

研究分担者 赤澤 諭  長崎大学, 病院(医学系), 助教 (50549409)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードIRF4 / 1型糖尿病 / NODマウス / T細胞 / 樹状細胞 / サイトカイン
研究実績の概要

我々は、エフェクター細胞(Teff)を標的とした1型糖尿病の新規治療の開発のために、1型糖尿病病態のTeff細胞として中心的な役割を果たしているTh1細胞やTh17細胞のエフェクターサイトカインに注目し、“IFN-ガンマ受容体”、“IL-17”の遺伝子欠損NODマウスの検討を行った。興味深いことに、それぞれの遺伝子を単独に欠損させてもNODマウスの糖尿病発症は抑制されないのに対し、両者を欠損したダブル欠損NODマウスでは、糖尿病発症が有意に抑制された。このことは、IL-17/IFN-ガンマaxisが,1型糖尿病の病態形成に重要であることを示唆している.また、ダブル欠損マウスでは,離乳期以降の、脾臓、リンパ節での,リンパ球の増殖反応が欠失しており、離乳期に被曝する外的抗原(腸内細菌など)の反応に、IL-17/IFN-ガンマaxisが重要で、両者を欠損すると、その反応性が欠如し、疾患抵抗性を有するのではないかという仮説のもとに、現在新たな解析を進めている。
また、細胞障害性T細胞、B細胞、いくつかのヘルパーT細胞サブセット、樹状細胞などの複数のTeff細胞、受容体からの刺激を翻訳する重要な転写因子“IRF4”に注目し、IRF4遺伝子欠損マウスの検討を行った。IRF-4ホモ欠損NODマウスは、膵島炎や自己抗体産生、糖尿病進展が、ほぼ完全に抑制されたが、ヘテロ欠損NODマウスにおいても、膵島炎、糖尿病進展が、ほぼ完全に抑制されることが明らかとなった。このことは、エフェクター細胞のIRF4発現を調整することが可能になれば、1型糖尿病(自己免疫疾患)の発症抑制の治療開発につながる可能性がある。ヘテロ欠損マウスの疾患抑制の機序として、T細胞の養子移入を行った結果、部分的な発症抑制しか認めなかったことから、抑制機序にはT細胞以外の関与が示唆された。現在、樹状細胞でのIRF4発現低下の影響について、検討を開始した。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] NODマウスモデルにおける1型糖尿病の成因2015

    • 著者名/発表者名
      阿比留教生
    • 雑誌名

      月刊糖尿病 医学出版

      巻: 7(5) ページ: 13-19

  • [雑誌論文] Novel enzyme-linked immunosorbent assay for bivalent ZnT8 autoantibodies.2014

    • 著者名/発表者名
      Kawasaki E, Tanaka M, Miwa M, Abiru N, Kawakami A
    • 雑誌名

      Acta Diabetol

      巻: 51(3) ページ: 429-434

    • DOI

      10.1007/s00592-013-0532-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Uptake of Aortic 18F-FDG Is Correlated with Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Leptin in a General Population.2014

    • 著者名/発表者名
      Haraguchi A, Hayashida N, Kamasaki T, Miyamoto I, Usui T, Ando T, Abiru N, Yamasaki H, Chiba K, Kudo T, Kawakami A, Takamura N.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 9(11) ページ: e111990

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0111990.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The A>T polymorphism of the tribbles homolog 1 gene is associated with serum triglyceride concentrations in Japanese community-dwelling women.2014

    • 著者名/発表者名
      Ikeoka T, Hayashida N, Nakazato M, Sekita T, Murata-Mori F, Ando T, Abiru N, Yamasaki H, Kudo T, Maeda T, Kawakami A, Takamura N
    • 雑誌名

      Tohoku J Exp Med

      巻: 233(2) ページ: 149-153

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multiple drug combination of anti-diabetic agents as a predictor for poor clinical response to liraglutide.2014

    • 著者名/発表者名
      Haraguchi A, Fujishima K, Ando T, Mori F, Imaizumi M, Abiru N, Yamasaki H, Matsumoto K, Takamura N, Kawakami A
    • 雑誌名

      Minerva Endocrinol

      巻: 39(4) ページ: 12

    • 査読あり
  • [学会発表] L-17/IFN- receptor double-deficiency lacks systemic expansion of lymphocytes after weaning period which might be associated with disease susceptibility in the NOD mice2015

    • 著者名/発表者名
      Akazawa S, Abiru N, Kobayashi M, Kawakami A
    • 学会等名
      Immunology of Diabetes Society 14th International Congress
    • 発表場所
      ヒルトンミュンヘンパーク(ミュンヘン)
    • 年月日
      2015-04-12 – 2015-04-16
  • [学会発表] IL-17/IFNγ受容体ダブル欠損NODマウスにおけるリンパ球phenotype解析2015

    • 著者名/発表者名
      赤澤諭,古林正和,山崎浩則,川上純,阿比留教生
    • 学会等名
      日本糖尿病・肥満動物学会 年次学術集会
    • 発表場所
      芝蘭会館(京都)
    • 年月日
      2015-02-13 – 2015-02-14
  • [学会発表] エフェクター細胞を標的にした1型糖尿病発症抑制の試み2014

    • 著者名/発表者名
      阿比留教生,赤澤諭,古林正和
    • 学会等名
      1型糖尿病研究会
    • 発表場所
      イーグレひめじあいめっせホール(姫路)
    • 年月日
      2014-11-01 – 2014-11-02
    • 招待講演
  • [学会発表] インターフェロン誘発1型糖尿病における治療中断後の抗GAD抗体価とインスリン分泌能の推移2014

    • 著者名/発表者名
      阿比留教生,赤澤諭,野崎彩,原口愛,池岡俊幸,安井順一,堀江一郎,古林正和,安藤隆雄,川崎英二,山崎浩則,川上純
    • 学会等名
      日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪)
    • 年月日
      2014-05-22 – 2014-05-25
  • [学会発表] IL-17/IFN-受容体遺伝子ダブル欠損NODマウスにおけるリンパ球phenotypeの経時的変化2014

    • 著者名/発表者名
      赤澤諭,阿比留教生,古林正和,堀江一郎,安藤隆雄,山崎浩則,川上純
    • 学会等名
      日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場(大阪)
    • 年月日
      2014-05-22 – 2014-05-25

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公開日: 2016-06-01  

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