熱ショック応答経路活性化による抗炎症効果の分子メカニズム解析

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591336
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 近藤 龍也 熊本大学, 生命科学研究部, 助教 (70398204)
• 研究分担者: 荒木 栄一 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (10253733)
• キーワード: 糖尿病 / インスリン抵抗性 / 慢性炎症 / 小胞体ストレス

研究概要

研究１（in vitro）
肝臓、筋肉、脂肪、膵β細胞株さらに末梢血単球においてMETの抗炎症作用の検証を行った。小胞体ストレス誘導作用を持つthapsigarginやtunicamycinを作用させると小胞体ストレスが誘導されるがMET施行により、その程度が軽減された。HSP72 siRNAを作用させた場合、インスリン作用の回復はある程度消失したが、単球における炎症性サイトカインの発現抑制は不変であった。すなわち、微弱電流のみでも抗炎症効果が発揮されることが明らかとなった。この現象には、AMPKの活性化が関与していると想定され、現在AMPK siRNAにより効果が消失するかを検討している。
研究２（in vivo）
肥満糖尿病モデルマウス(HFD、db/dbマウス)の各臓器においてMET作用により炎症性シグナルがどのように変化するかを検討した。AMPK, p53は活性化され、JNK, NF-κB, TNF-α, CRP, IL-6, IL-8, MCP-1は減少もしくは減少傾向を認めた。in vivoでもAMPK siRNAの効果を検証中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

およそ計画通りに研究が進行している。

今後の研究の推進方策

MET治療の主たるターゲットとしてはHSP72が想定されていたが、短期的な血糖改善効果などのHSP72蛋白発現のみでは説明できない現象を得ている。微弱電流の主たるターゲットをAMPKと考えているため、AMPK制御によりMET治療効果の有無を確認する。

次年度の研究費の使用計画

当該年度ではマウス実験に想定を越える研究費がかかったため、次年度使用額を使うこととなった。
平成26年度は最終年度であるため、研究費枠内で研究を完遂する。

研究成果

• [雑誌論文] The serine protease prostasin regulates hepatic insulin sensitivity by modulating TLR4 signalling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchimura K, Hayata M, Mizumoto T, Miyasato Y, Kakizoe Y, Morinaga J, Onoue T, Yamazoe R, Ueda M, Adachi M, Miyoshi T, Shiraishi N, Ogawa W, Fukuda K, Kondo T, Matsumura T, Araki E, Tomita K, Kitamura K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 ページ: 3428
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms4428.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] For the Tofogliflozin 004 and 005 Study group. Long-term safety and efficacy of tofogliflozin, a selective inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, as monotherapy or in combination with other oral antidiabetic agents in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: multicenter, open-label, randomized controlled trials (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanizawa Y, Kaku K, Araki E, Tobe K, Terauchi Y, Utsunomiya K, Iwamoto Y, Watada H, Ohtsuka W, Watanabe D, Suganami H
  • 雑誌名: Expert Opin Pharmacother 巻: 15(6) ページ: 749-766
  • DOI: 10.1517/14656566.2014.887680.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between circulating leukocyte subtype counts and carotid intima-media thickness in Japanese subjects with type 2 diabetes. (2014)
  • 著者名/発表者名: 10. Matsumura T, Taketa K, Motoshima H, Senokuchi T, Ishii N, Kinoshita H, Fukuda K, Yamada S, Kukidome D, Kondo T, Hisada A, Katoh T, Shimoda S, Nishikawa T, Araki E.
  • 雑誌名: Cardiovascular Doabetology 巻: 12 ページ: 177
  • DOI: 10.1186/1475-2840-12-177.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor activation through its accumulation in lipid rafts by mild electrical stress. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morino-Koga S, Yano S, Kondo T, Shimauchi Y, Matsuyama S, Okamoto Y, Suico MA, Koga T, Sato T, Shuto T, Arima H, Wada I, Araki E, Kai H
  • 雑誌名: J Cell Physio 巻: 228(2) ページ: 439-446
  • DOI: 10.1002/jcp.24149.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of a new device for measurement of hemoglobin A1c for Japanese subjects. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S, Maeda T, Furukawa N, Ichinose K, Taketa K, Igata M, Senokuchi T, Matsumura T, Araki E
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 4 ページ: 112-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between lifestyle and lifestyle-related factors in a rural-urban population of Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhang SC, Wei CN, Harada K, Ueda K, Fukumoto K, Matsuo H, Minamoto K, Nishikawa T, Araki E, Ueda A, Fang J
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med. 巻: 18 ページ: 267-274
  • DOI: 10.1007/s12199-012-0315-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term safety of linagliptin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Araki E, Kawamori R, Inagaki N, Watada H, Hayashi N, Horie Y, Sarashina A, Thiemann S, von Eynatten M, Dugi K, Woerle HJ
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 15 ページ: 364-371
  • DOI: 10.1111/dom.12039.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The phosphatase Dullard negatively regulates BMP signalling and is essential for nephron maintenance after birth (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Sharmin S, Taguchi A, Ohmori T, Fujimura S, Abe T, Kiyonari H, Komatsu Y, Mishina Y, Asashima M, Araki E, Nishinakamura R
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 ページ: 1398
  • DOI: 10.1038/ncomms2408.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of sitagliptin as add-on therapy on glycemic control and blood glucose fluctuation in Japanese type 2 diabetes subjects ongoing with multiple daily insulin injections therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S, Iwashita S, Ichimori S, Matsuo Y, Goto R, Maeda T, Matsuo T, Sekigami T, Kawashima J, Kondo T, Matsumura T, Motoshima H, Furukawa N, Nishida K, Araki E
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 60 ページ: 1207-1214
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ13-0198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of combination therapy with vildagliptin and valsartan in a mouse model of type 2 diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Kondo T, Goto R, Matsuyama R, Ono K, Kitano S, Kawasaki S, Igata M, Kawashima J, Matsumura T, Motoshima H, Araki E
  • 雑誌名: Cardiovascular Doabetology 巻: 12 ページ: 160
  • DOI: 10.1186/1475-2840-12-160.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism-based antioxidant therapies promise to prevent diabetic complications? (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Araki E
  • 雑誌名: Diabetes Invest 巻: 4 ページ: 105-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of metabolic syndrome in stroke patients: a prospective multicenter study in Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Harada M, Kikuno T, Ujihara M, Sadamitsu D, Manabe Y, Yasaka M, Takayama H, Kobori S, Araki E
  • 雑誌名: Acute Med Surg 巻: 1 ページ: 17-22
  • 査読あり
• [学会発表] Heat Treatment with Mild Electrical Stimulation Attenuates Systemic Inflammation and Reduces Cytokine Expression in Monocytes from subjects with Metabolic Syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Kondo, Rina Matsuyama, Rieko Goto, Kaoru Ono, Sayaka Kitano, Junji Kawashima, Hiroyuki Motoshima, Takeshi Matsumura, Hirofumi Kai, Eiichi Araki.
  • 学会等名: The 74h Annual Meeting of American Diabetes Association
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20140613-20140617
• [学会発表] Activation of Heat Shock Response Improves Metabolic Profiles in Type 2 Diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: atsuya Kondo, Rina Matsuyama, Rieko Goto, Kaoru Ono, Sayaka Kitano, Junji Kawashima, Hiroyuki Motoshima, Takeshi Matsumura, Hirofumi Kai, Eiichi Araki.
  • 学会等名: 2013 International Conference on Diabetes and Metabolism & 5th AASD
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20131106-20131109
  • 招待講演
• [学会発表] 熱ショック応答経路活性化による糖代謝改善効果と分子機構の解明. (2013)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也, 荒木栄一
  • 学会等名: 第63回日本体質医学会
  • 発表場所: 久留米、久留米大学筑水会館
  • 年月日: 20131005-20131006
• [学会発表] Pain threshold values of small fibers are associated with the severity of diabetic complications. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kukidome D, Sato M, Shimoda S, Nishikawa T, Araki E
  • 学会等名: 49th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20130923-20130927
• [学会発表] Heat Shock Response Activation using Heat Treatment with Mild Electrical Stimulation Reduces Visceral Adiposity and Improves Insulin Resistance and Inflammation in Male Subjects with Type 2 Diabetes (2013)
  • 著者名/発表者名: atsuya Kondo, Rina Matsuyama, Rieko Goto, Kaoru Ono, Sayaka Kitano, Junji Kawashima, Hiroyuki Motoshima, Takeshi Matsumura, Hirofumi Kai, Eiichi Araki.
  • 学会等名: CSSI scientific meeting 2014.
  • 発表場所: Sheffield, United Kingdom
  • 年月日: 20130818-20130822
• [学会発表] The Role of Aldosterone in the Pathogenesis of Diabetes in Human and Rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Goto R, Kondo T, Ono K, Matsuyama R, Miyagawa K, Igata M, Kawashima J, Matsumura T, Motoshima H, Shimoda S, Araki E
  • 学会等名: The 73th Annual Meeting of American Diabetes Association
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20130621-20130625
• [学会発表] The Critical Role of Heat Shock Protein 72 in Diabetic Pathophysiology. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama R, Kondo T, Miyagawa K, Goto R, Ono K, Igata M, Kawashima J, Matsumura T, Motoshima H, Araki E
  • 学会等名: The 73th Annual Meeting of American Diabetes Association
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 20130621-20130625
• [学会発表] Activation of Heat Shock Response ameliorates Metabolic Abnormalities in Diabetes with Attenuation of Cell Stress. (2013)
  • 著者名/発表者名: 近藤龍也、荒木栄一
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本、ホテル日航熊本
  • 年月日: 20130516-20130518
• [図書] 2型糖尿病. 糖尿病最新の治療2013-2015(岩本安彦, 羽田勝計編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒木栄一
  • 総ページ数: 366
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 特集：肥満症 2型糖尿病と耐糖能異常. (2013)
  • 著者名/発表者名: 古川昇, 荒木栄一
  • 総ページ数: 169
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] PPARγの最新動向 PPAR標的薬の開発動向. 期待されるチアゾリジン薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松村剛, 荒木栄一
  • 総ページ数: 308
  • 出版者: フジメディカル出版
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部代謝内科学
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/met/