研究課題
基盤研究(C)
目的：膵β細胞は食事摂取に応じてインスリンを分泌し血糖調節を行うことで生体エネルギー代謝を繊細に制御しているβ細胞のイオンチャネルにはATP感受性K+チャネルと電位依存性K+チャネル（Kvチャネル）、電位依存性Ca2+チャネルがある。最近糖尿病の治療薬としてインクレチン関連薬が臨床応用されているが、インクレチンホルモンであるGLP-1(glucagon-like peptide 1)やGIP（glucose dependent insulinotropic polypeptide）のインスリン分泌増強の機序は不明である。本研究ではインクレチンホルモンのβ細胞における作用機序を明らかにすることである。本研究で明らかになったこと：上記インクレチンホルモンがβ細胞の上記のイオンチャネルには影響を及ぼさないことが判明した。一方で、TRPチャネル(transient receptor potetial）を活性化することが分かった。このチャネルは背景電流の1種である。β細胞の膜電位はATP感受性K+チャネルと背景電流の量のバランスで決定される。TRPチャネルの活性化は背景電流として増加し、膜電位の脱分極をもたらすことから、グルコース刺激持の脱分極応答を増強させる。また、この作用機序としてはインクレチンホルモンの受容体への結合は細胞内cAMPを産生し、その下流のEPAC2を介してTRPチャネルを刺激することが分かった。この新しい機序はこれまでのβ細胞とインクレチンホルモンの機序において、新規的である。さらにTRPチャネルへの作用濃度はピコモラーレベルで活性化することも明らかとなり、生理的濃度で作用することが判明した。TRPチャネルはその通すイオン種は非選択的である。Na, Ca, Kイオンなどがその透過イオン種である。このチャネルを活性化する作用をGIPも有することも分かった。
1: 当初の計画以上に進展している
インクレチンホルモンの作用機序はこれまでよくわかっていなかった。cAMPをβ細胞内で産生することは分かっており、また、細胞内Ca2+濃度を増加させることも知られていた。しかし、その詳細な機序は不明であった。その機序を一気に明らかにすることができた。現在論文化に向けて投稿準備中である。
研究計画は変更なく実施する予定である。平成25年度以降の研究計画は１．GLP-1以外のホルモンであるPACAPあるいはGLP-1関連薬として臨床的に使用されているliraglutide, exendin-4の作用が同じくTRPチャネルを活性化するかどうかを確認する。２．それ以外でβ細胞のインスリン分泌を最も強く刺激するグルコースがこのチャネルへどのように作用するかも検討する。予備的にはグルコースもTRPチャネルを活性化するという画期的結果を得ているので、その研究をされに進める予定である。また、TRPチャネルは非選択的陽イオンチャネルであるのでNa, Ca, Kイオンを透過すると思われるので、その透過性の割合を検討する予定である。次に細胞内Ca濃度測定をして膜電位との同時測定装置を確立する予定である。この装置ならびに手法は日本ではほとんどの施設でまだ達成されていない方法であることから新規的結果を得ることが可能となることが期待できる。さらに以下の計画も検討している。３．TRPチャネルノックアウトマウスを用いてどのタイプのTRPチャネルが関与しているかどうかを検討する。４．糖尿病ラットにおけるTRPチャネルの機能異常の有無を検討する。以上の計画により糖尿病の病態とTRPチャネルの関係を検討できる。この結果は今後の糖尿病治療にTRPチャネルを標的とした薬物開発に向けて重要な貢献をすると思われる。
該当なし
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