自己免疫疾患における標的臓器決定因子の解明と治療への展開：１型糖尿病と膵β細胞

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591347
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
• 研究分担者: 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: １型糖尿病 / 自己免疫 / 遺伝子

研究実績の概要

本研究では「１型糖尿病でなぜ膵β細胞だけが破壊されるのか？」を分子レベルで解明することにより、１型糖尿病の安全かつ確実な予防法・治療法構築に資する基盤情報を得ることを目的として研究を進めた。異なる臓器を標的とする自己免疫疾患として膵β細胞自己免疫（１型糖尿病）、甲状腺自己免疫（バセドウ病、橋本病）、毛包自己免疫（円形脱毛症）の相互関係を検討した結果、１型糖尿病と甲状腺自己免疫、円形脱毛症と甲状腺自己免疫は相互関係を有するが、１型糖尿病と円形脱毛症との間には相互関係を認めないことが示された。遺伝解析の結果、自己免疫の標的細胞を決定する遺伝因子として、膵β細胞はDRB1*0401-DQB1*0405、甲状腺はDRB1*0803-DQB1*0601、毛包はDRB1*1501-DQB1*0602の関与が示された。１型糖尿病と円形脱毛症ではそれぞれの疾患の感受性HLAハプロタイプと抵抗性ハプロタイプが逆転しており、そのことが臨床的・遺伝的共通性を認めない原因の１つであることが示された。膵β細胞に対する自己免疫の原因として、免疫寛容を誘導する場である胸腺における自己抗原インスリンの発現調節機構に異常があり、転写因子MafAの遺伝子多型がMafA発現量ならびに活性の低下を介して胸腺におけるインスリン発現低下をきたし、インスリン反応性T細胞の淘汰（negative selection）不全を介して膵β細胞自己免疫につながることが示された。今回の結果から、膵β細胞特異性を決定するHLAならびに胸腺インスリンの発現調節に関与する転写因子が１型糖尿病の予防、治療の標的となりうる鍵分子であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Organ-specificity in autoimmune diseases: thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Kanto K, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: Mar 3 ページ: Epub
  • DOI: 10.1212/jc.2014-3985
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low PD-1 expression in peripheral CD4+ T-cells in Japanese patients with autoimmune type 1 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: Feb 12 ページ: Epub
  • DOI: 10.1111/cei.12603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic dissection of susceptibility genes for diabetes and related phenotypes on mouse chromosome 14 by means of congenic strains. (2014)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Ueda H, Noso S, Hiromine Y, Ito-Babaya M, Kobayashi M, Fujisawa T, Ikegami H
  • 雑誌名: BMC Genetics 巻: 15 ページ: 93
  • DOI: 10.1186/s12863-014-0093-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diagnostic criteria for acute-onset type 1 diabetes mellitus (2012): Report of the Committee of Japan Diabetes Society on the Research of Fulminant and Acute-onset Type 1 Diabetes Mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki E, Maruyama T, Imagawa A, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kawabata Y, Kobayashi T, Shimada A, Shimizu I, Takahashi K, Nagata M, Makino H, Hanafusa T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 5 ページ: 115-118
  • DOI: 10.1111/jdi.12119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Sugimoto K, Fujisawa T, Shindo N, Minato S, Kamada Y, Hamano M, Ohishi M, Ikegami H, Rakugi H
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 ページ: 102-113
  • DOI: 10.1111/hepr.12092
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of genetic loci linked to type 1 diabetes susceptibility by linkage analysis with whole exome sequencing in clustered family (2015)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Hosomichi, Ikegami H
  • 学会等名: 14th International Congress of the Immunology of Diabetes Society
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2015-04-13
• [学会発表] １型糖尿病の成因：遺伝子からのアプローチ (2015)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第49回糖尿病学の進歩
  • 発表場所: 岡山（岡山全日空ホテル）
  • 年月日: 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] １型糖尿病の成因：なぜβ細胞だけが破壊されるのか？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第24回臨床内分泌代謝Update
  • 発表場所: さいたま市（大宮ソニックシティ）
  • 年月日: 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] １型糖尿病の遺伝素因 (2014)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会近畿地方会（シンポジウム）
  • 発表場所: 大阪（大阪国際会議場）
  • 年月日: 2014-10-25
• [学会発表] １型糖尿病の成因：膵β細胞特異性を規定する遺伝因子の解明とその制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔、池上博司
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会（シンポジウム）
  • 発表場所: 大阪（リーガロイヤルホテル）
  • 年月日: 2014-05-23