研究課題
基盤研究(C)
我々は現在、果糖摂取がもたらす肝臓における糖・脂質代謝異常や脂肪肝に、細胞内代謝経路のヘキソサミン経路を介した細胞内蛋白へのO-結合型糖修飾（O-GlcNAc）が重要な役割を担うことをテーマとして研究を行っている。１．果糖過剰摂取マウスは対象食マウスと比較して、食事摂取による肝臓でのO-GlcNAc修飾核内蛋白の発現量が増加しており、転移酵素O-GlcNAc transferase (OGT)の遺伝子発現量が亢進しており、解離酵素O-GlcNAcase(OGA)の遺伝子発現量が減少し、ヘキソサミン経路の律速酵素glutamine-fructose-6-phosphate aminotransferase(GFAT)の遺伝子発現が亢進していた。また、単離培養したマウス初代肝細胞に対して果糖を投与したところ、O-GlcNAc修飾核内蛋白の発現量が増加していたことから、果糖による直接作用と考えられた。２．転移酵素O-GlcNAc transferase(OGT)の肝臓特異的ノックアウトマウスを用いて検討を行っている。これまでに肝臓特異的OGTノックアウトマウスは以下のような結果を示した。O-GlcNAc修飾蛋白の発現が減少しており、体長や脂肪重量が小さいにもかかわらず、肝重量が大きいという特徴が認められていた。組織学的な検討にて、肝細胞壊死や炎症細胞の浸潤、偽胆管の形成や線維化など、肝細胞障害を著明に認めていた。これらの変化は、通常食よりも高果糖食摂取において、より顕著であった。また、血清トランスアミナーゼ値が著明に上昇していた。肝臓組織から抽出したcDNAより定量的PCR法を行ったところ、線維化や酸化ストレスに関連する遺伝子の発現が増加していた。
2: おおむね順調に進展している
平成２４年度の研究計画1)である、肝臓特異的OGTノックアウトマウスを作成することに成功しており、対照マウスと比較して、肝細胞の形態や機能変化を認めており、今後はそれらの機構について、詳細に検討を行っていく。ただし、研究計画2)「果糖摂取マウスの肝臓や果糖投与下での培養肝細胞において特異的に発現パターンが変化するO-GlcNAc修飾蛋白を同定する」および3）「肝臓におけるヘキソサミン経路の活性化や最終産物UDP-GlcNAcの発現量の変化を検討することで、果糖過剰摂取によるO-GlcNAc修飾の調節異常の機構を明らかにさせていく」については、現在実験に向けての計画や準備を行っているところである。
肝臓特異的OGTノックアウトマウスを用いて、肝細胞障害への機構について詳細に検討を行っていく。また、果糖の直接作用としての細胞内蛋白へのO-GlcNAc修飾の活性化について、OGTやOGAの遺伝子転写調節機構への検討を行っていく。
該当なし
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Biochem Biophys Res Commun.
巻: 430 ページ: 225-230
10.1016/j.bbrc.2012.10.115
巻: 417 ページ: 352-357
10.1016/j.bbrc.2011.11.114
