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2014 年度 実績報告書

リガンド依存性受容体型チロシンキナーゼ阻害剤耐性機構の解明と克服

研究課題

研究課題/領域番号 24591387
研究機関名古屋大学

研究代表者

清井 仁  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90314004)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード血液腫瘍学 / チロシンキナーゼ / 分子標的療法 / 白血病 / 耐性機構
研究実績の概要

平成24年度から平成25年度の研究において、正常FLT3発現(Wt-FLT3)、変異FLT3発現(ITD-FLT3)、正常/変異FLT3共発現(Wt/ITD-FLT3)、細胞外領域欠失変異FLT3発現(cyITD-FLT3)、正常/細胞外領域欠失変異FLT3共発現(Wt/cyITD-FLT3)32D細胞を樹立し、cyITD-FLT3-32D細胞以外の変異FLT3発現細胞においては、FLT3に対する選択性の高さに応じて、FL刺激はFLT3阻害剤の増殖抑制効果の減弱を来すことを明らかにした。これら細胞株においてFL刺激は正常FLT3共発現細胞に対し、正常FLT3分子のリン酸化とMAPK、の活性化を誘導することを明らかにした。
平成26年度は、正常および変異FLT3発現アレル比の異なる複数のヒト急性骨髄性白血病(AML)細胞を用いてFLT3阻害剤による増殖抑制効果に対するFL刺激の影響を評価した。半固形培地を用いたヒトAML細胞の増殖評価系において、正常FLT3分子が変異FLT3分子と同等に発現しているAML細胞ではFL存在下でのFLT3阻害剤による増殖抑制効果は70%程度も減弱されることが確認された。更に、これらヒトAML細胞をNOGマウスに異種移植することにより樹立したヒトAMLマウスモデルにおいても、同様の結果を得た。しかし、FLT3阻害剤に加えてMEK阻害剤によりMAPK活性を抑制することにより、FLによる増殖抑制効果の減弱はキャンセルできることを明らかにした。これらの結果により、生体内で分泌されるFLによっても正常FLT3分子共発現AML細胞に対するFLT3阻害剤の治療効果は減弱させられることが明らかとなり、これまでの臨床試験の結果を再現する評価系を構築することができた。この評価系を用いることにより、より有効なFLT3阻害剤の開発を促進できることが期待される。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] FLT3 INHIBITORS: RECENT ADVANCES AND PROBLEMS FOR CLINICAL APPLICATION.2015

    • 著者名/発表者名
      Kiyoi H.
    • 雑誌名

      Nagoya J Med Sci.

      巻: 77 ページ: 7-17

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients.2014

    • 著者名/発表者名
      Kihara R, Nagata Y, Kiyoi H, Kato T, Yamamoto E, Suzuki K, Chen F, Asou N, Ohtake S, Miyawaki S, Miyazaki Y, Sakura T, Ozawa Y, Usui N, Kanamori H, Kiguchi T, Imai K, Uike N, Kimura F, Kitamura K, Nakaseko C, Onizuka M, Takeshita A, Ishida F, Suzushima H, Kato Y, Miwa H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, et al.
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 28 ページ: 1586-1595

    • DOI

      10.1038/leu.2014.55.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Mechanism of FLT3 Ligand Dependent Resistance to FLT3 Inhibitors2014

    • 著者名/発表者名
      Fangli Chen,Yuichi Ishikawa,Akimi Akashi,Tomoki Naoe,Hitoshi Kiyoi
    • 学会等名
      第56回米国血液学会
    • 発表場所
      サンフランシスコ、米国
    • 年月日
      2014-12-06 – 2014-12-09
  • [学会発表] Mechanism of FLT3 ligand dependent resistance to FLT3 inhibitors2014

    • 著者名/発表者名
      陳昉里、石川裕一、直江知樹、清井仁
    • 学会等名
      第76回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      大阪国際会議場 大阪府 大阪市
    • 年月日
      2014-10-31 – 2014-11-02
  • [学会発表] 共発現する正常受容体型チロシンキナーゼ(RTK)のリガンド依存性シグナルを介した阻害剤の効果減弱機構2014

    • 著者名/発表者名
      鈴木弘太郎、石川裕一、清井 仁
    • 学会等名
      第73回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜 神奈川県 横浜市
    • 年月日
      2014-09-25 – 2014-09-27
  • [学会発表] Mechanism of FLT3 Ligand dependent resistance to FLT3 inhibitors2014

    • 著者名/発表者名
      陳昉里、石川裕一、木原里香、直江知樹、清井仁
    • 学会等名
      第35回国際血液学会
    • 発表場所
      北京 中国
    • 年月日
      2014-09-04 – 2014-09-07
  • [学会発表] 活性型変異FLT3を標的とした白血病治療の現状と課題2014

    • 著者名/発表者名
      清井仁
    • 学会等名
      第23回日本Cell Death学会学術集会
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 鈴木章夫記念講堂 東京都 文京区
    • 年月日
      2014-07-18 – 2014-07-19
    • 招待講演
  • [学会発表] Inhibitory effects of FL on proliferation and FLT3 inhibitors in Wt- and ITD-FLT3-co-expressing cells2014

    • 著者名/発表者名
      陳昉里、石川裕一、木原里香、清井仁
    • 学会等名
      第5回日本血液学会(JSH)国際シンポジウム
    • 発表場所
      アクトシティ浜松 コングレスセンター 静岡県 浜松市
    • 年月日
      2014-05-24 – 2014-05-25
  • [学会発表] Comprehensive Analysis of Genetic Alterations and Their Prognostic Impacts in Adult Acute Myeloid Leukemia Patients Treated with the Japan Adult Leukemia Study2014

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi Kiyoi, RiKa Kihara,Yasunobu Nagata, Seishi Ogawa,Tomoki Naoe.
    • 学会等名
      第5回日本血液学会(JSH)国際シンポジウム
    • 発表場所
      アクトシティ浜松 コングレスセンター 静岡県 浜松市
    • 年月日
      2014-05-24 – 2014-05-25
    • 招待講演

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公開日: 2016-06-01  

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