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2012 年度 実施状況報告書

家族性MDS由来iPS細胞を用いたRUNX1変異によるMDSの分子発症機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 24591398
研究種目

基盤研究(C)

研究機関広島大学

研究代表者

原田 浩徳  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 講師 (10314775)

研究分担者 原田 結花  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (50379848)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード家族性MDS / iPS細胞 / RUNX1変異 / 骨髄異形成症候群
研究概要

骨髄異形成症候群(MDS)は多段階の遺伝子異常蓄積を経て発症することが知られており、これまでに様々な遺伝子異常が同定されてきた。中でもRUNX1変異は常染色体優性遺伝を呈する家族性MDSの原因遺伝子異常であり、本研究計画ではRUNX1変異にどのような多段階の分子異常の蓄積がおこってMDS発症に至るのかを解明することを目的としている。家族性MDS患者の非腫瘍細胞である末梢血リンパ球からiPS細胞を樹立し、これを用いて生理学的発現量のRUNX1変異と協調する遺伝子異常の解明を行ってMDS発症の分子機構解明を目指す。
本年度は、RUNX1遺伝子変異を有する家族性MDSの3家系において、RUNX1変異を有する者のMDSや急性骨髄性白血病(AML)を発症していない患者から末梢血リンパ球を採取し、iPS細胞の樹立を行った。この3種類のiPS細胞を培養液中で血液細胞へと分化させた結果、いずれの細胞も様々な血液細胞への分化が障害されていることが明らかになった。特に巨核球への分化が正常iPS細胞に比べて顕著に低下していたことから、家族性MDS患者で最初に見られる血小板減少の原因となっていると考えられた。また血球前駆細胞への分化も障害されており、これが家族性MDS患者のMDS原性・AML発症の根幹になっていることが考えられた。
以上の成果はMDS発症の分子機序を解明する上で重要な所見と考えられ、国際学会の発表およびプレスリリースを行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

RUNX1遺伝子変異による家族性MDS家系の検索、およびその家系からのiPS細胞の樹立と生物学的性状の解析がおおむね順調に行えた。

今後の研究の推進方策

前年度に引き続き、白血病を発症していないFPD/AML患者や未発症の家族性MDS家系構
成員から末梢血リンパ球を無菌的に単離し、iPS細胞を樹立する。RUNX1変異体のタイプにより異なる結果が予測されるため、なるべく多数の家系から樹立を試みる。
また前年度に引き続き、iPS細胞を造血幹細胞へと再分化させて長期培養を行い、正常iPS分化細胞と比較してMDS幹細胞としての生物学的性状を解析する。
さらに、MDS発症に協調して働く遺伝子を同定するため、MDS幹細胞と正常造血幹細胞の遺伝子プロファイリングの比較を行い、造血器腫瘍の分子機序を解明する。またRUNX1変異iPS細胞~造血幹細胞に、これまでにRUNX1変異の協調遺伝子として同定されて
いるEVI1、BMI1などの遺伝子をレトロウイルスで導入し、過剰発現による影響やMDS発症機序を検討する。

次年度の研究費の使用計画

本研究計画に必要な経費は、大部分が消耗品費である。試薬・キット類、細胞培養に必須の培養液および各種サイトカイン等の試薬が必要である。また遺伝子導入はウイルスを介して行うため、プラスチックのディスポーザブル器具類を多く使用する。この他に、およびマイクロアレイにかかる試薬等を購入する。
研究の一部は他施設の研究者との共同研究として実施するため、打ち合わせや研究材料の運搬のための相互訪問にかかる国内旅費に用いる。
さらに、研究成果を学会等で発表するための旅費、論文発表のための英文校正、および投稿や印刷にかかる費用が必要である。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 2件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] 急性前骨髄球性白血病.特集:臨床血液学 今後の展望(2013年版)―骨髄系疾患―2013

    • 著者名/発表者名
      原田結花,原田浩徳
    • 雑誌名

      臨床血液

      巻: 54 ページ: 49-60

  • [雑誌論文] 治療関連白血病の病因・病態と治療2012

    • 著者名/発表者名
      原田結花,原田浩徳
    • 雑誌名

      日本臨牀

      巻: 70 ページ: 699-703

  • [雑誌論文] MDSにおける遺伝子変異の臨床的意義[特集:造血不全症]2012

    • 著者名/発表者名
      原田結花,原田浩徳
    • 雑誌名

      血液内科

      巻: 64 ページ: 551-556

  • [雑誌論文] 骨髄異形成症候群(MDS)と慢性骨髄性白血病(CML)における白血病移行の分子機構2012

    • 著者名/発表者名
      北村俊雄,大河内直子,井上大地,戸上勝仁,内田智之,鍵山侑希,川畑公人,千葉 滋,原田結花,原田浩徳,北浦次郎,中原史雄
    • 雑誌名

      臨床血液

      巻: 53 ページ: 734-739

  • [雑誌論文] MDSの分子病態[特集:MDSをめぐる最近の進歩―治癒を目指して]2012

    • 著者名/発表者名
      原田結花,原田浩徳
    • 雑誌名

      血液内科

      巻: 65 ページ: 300-307

  • [雑誌論文] RUNX1異常によるAML2012

    • 著者名/発表者名
      原田結花,原田浩徳
    • 雑誌名

      最新医学

      巻: 67 ページ: 2433-2439

  • [雑誌論文] Morphologic analysis in myelodysplastic syndromes with del(5q) treated with lenalidomide. A Japanese multiinstitutional study2012

    • 著者名/発表者名
      Matsuda A, Taniwaki M, Jinnai I, Harada H, Watanabe M, Suzuki K, Yanagita S, Suzuki T, Yoshida Y, Kimura A, Tsudo M, Tohyama K, Takatoku M, Ozawa K
    • 雑誌名

      Leuk Res

      巻: 36 ページ: 575-580

    • DOI

      10.1016/j.leukres.2011.11.011

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis2012

    • 著者名/発表者名
      Oki T, Kitaura J, Watanabe-Okochi N, Nishimura K, Maehara A, Uchida T, Komeno Y, Nakahara F, Harada Y, Sonoki T, Harada H, Kitamura T
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 26 ページ: 1038-1045

    • DOI

      10.1038/leu.2011.328

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expansion of CD8+/perforin+ T-cells predicts response to ciclosporin A therapy in patients with erythroid hypoplasia/aplasia2012

    • 著者名/発表者名
      Nitta H, Harada Y, Hyodo H, Kimura A, Harada H
    • 雑誌名

      Br J Haematol

      巻: 157 ページ: 641-645

    • DOI

      10.1111/j.1365-2141.2012.09057.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A sharp fluctuation in peripheral blood cells shortly after dasatinib administration2012

    • 著者名/発表者名
      Imagawa J, Tanaka H, Matsumoto K, Morita K, Harada Y, Harada H
    • 雑誌名

      Int J Hematol

      巻: 96 ページ: 194-199

    • DOI

      10.1007/s12185-012-1138-2

    • 査読あり
  • [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes (MDS) / acute myeloid leukemia (AML) in a mouse BMT model2012

    • 著者名/発表者名
      Harada H, Inoue D, Doki N, Ding Y, Harada Y, Kitamura T
    • 学会等名
      The 54th ASH Annual Meeting and Exposition
    • 発表場所
      Atlanta, GA, USA
    • 年月日
      20121208-20121211
  • [学会発表] Impaired hematopoietic differentiation of iPSCs derived from a patient with FPD/AML2012

    • 著者名/発表者名
      Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Sadahira K, Yuasa S, Fukuda K, Yamazaki S, Nakauchi H, Ebihara Y, Tsuji K, Ito E, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
    • 学会等名
      The 54th ASH Annual Meeting and Exposition
    • 発表場所
      Atlanta, GA, USA
    • 年月日
      20121208-20121211
  • [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes2012

    • 著者名/発表者名
      Harada H, Inoue D, Ding Y, Imagawa J, Harada Y, Kitamura T
    • 学会等名
      The 74th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
    • 発表場所
      Kyoto, Japan
    • 年月日
      20121019-20121021
  • [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes2012

    • 著者名/発表者名
      Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
    • 学会等名
      The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • 発表場所
      Sapporo, Japan
    • 年月日
      20120919-20120921
  • [学会発表] RUNX1/AML1 mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes2012

    • 著者名/発表者名
      Harada H, Harada Y, Inoue D, Kitamura T
    • 学会等名
      ISEH 41st Annual Scientific Meeting
    • 発表場所
      Amsterdam, Netherland
    • 年月日
      20120823-20120826
  • [学会発表] 放射線関連MDS・白血病の発症機序におけるRUNX1/AML1変異の役割「放射線障害と血液疾患」2012

    • 著者名/発表者名
      原田浩徳
    • 学会等名
      第52回日本リンパ網内系学会総会
    • 発表場所
      福島
    • 年月日
      20120614-20120616
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular mechanisms of myelodysplastic syndromes by RUNX1/AML1 mutations2012

    • 著者名/発表者名
      Harada H, Harada Y
    • 学会等名
      The 3rd JSH International Symposium 2012 in Kawagoe
    • 発表場所
      Kawagoe, Japan
    • 年月日
      20120526-20120527
    • 招待講演
  • [図書] 造血器腫瘍とエピジェネティクス―治療への応用と新たな展開―2012

    • 著者名/発表者名
      原田結花,原田浩徳
    • 総ページ数
      251
    • 出版者
      医薬ジャーナル社
  • [図書] EBM血液疾患の治療2012-20132012

    • 著者名/発表者名
      原田結花,原田浩徳
    • 総ページ数
      590
    • 出版者
      中外医学社

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公開日: 2014-07-24  

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