家族性ＭＤＳ由来ｉＰＳ細胞を用いたＲＵＮＸ１変異によるＭＤＳの分子発症機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591398
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 原田 浩徳 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10314775)
• 研究分担者: 原田 結花 順天堂大学, 医学部, 助教 (50379848)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 家族性MDS / iPS細胞 / RUNX1変異 / 骨髄異形成症候群 / CDC25C変異

研究実績の概要

骨髄異形成症候群（MDS）は多段階の遺伝子異常蓄積を経て発症することが知られており、これまでに様々な遺伝子異常が同定されてきた。中でもRUNX1変異は常染色体優性遺伝を呈する家族性MDSの原因遺伝子異常であり、MDS発症の中心的役割を担うマスター遺伝子異常である。本研究計画はRUNX1変異にどのような多段階の分子異常の蓄積がおこってMDS発症に至るのかを解明することを目的としている。家族性MDS患者の非腫瘍細胞である末梢血リンパ球から樹立したiPS細胞を用いて、生理学的発現量のRUNX1変異と協調する遺伝子異常の解明を行って、MDS発症の分子機構解明を目指している。
RUNX1遺伝子変異を有する家族性MDS家系において、MDSや急性骨髄性白血病（AML）を発症していない患者から末梢血リンパ球を採取し、iPS細胞の樹立を行った。この細胞のin vitro解析結果では、血液前駆細胞への分化が抑制されており、血液細胞への分化、特に巨核球への分化能が顕著に低下していた。これらは家族性MDSの病態と一致しており、RUNX1遺伝子変異のMDS発症に果たす中心的役割が明らかになった。さらに、発症の際に付加的に獲得する遺伝子異常として、CDC25C変異を同定し、これらの成果を学会誌に発表した。

研究成果

• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou HA, Chou WC, Nagamachi A, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29(4) ページ: 847-857
  • DOI: doi:10.1038/leu.2014.301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in myelodysplastic syndromes: molecular pathogenesis and its implications for targeted therapies (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106(4) ページ: 329-336
  • DOI: doi:10.1111/cas.12614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hmga2 is a direct target gene of RUNX1 and regulates expansion of myeloid progenitors in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Lam K, Muselman A, Du R, Harada Y, Scholl AG, Yan M, Matsuura S, Weng S, Harada H, Zhang DE
  • 雑誌名: Blood 巻: 124(14) ページ: 2203-2212
  • DOI: doi:10.1182/blood-2014-02-554543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(25) ページ: 3932-3942
  • DOI: doi:10.1182/blood-2013-01-476747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K, Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28(12) ページ: 2344-2354
  • DOI: doi:10.1038/leu.2014.136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukaemic transformation (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Harada H, Matsui H, Oshima M, Yui M, Harada Y, Tanaka S, Mochizuki-Kashio M, Wang C, Saraya A, Muto T, Hayashi Y, Suzuki K, Nakajima H, Inaba T, Koseki H, Huang G, Kitamura T, Iwama A
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 5 ページ: 4177
  • DOI: doi:10.1038/ncomms5177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hes1 upregulation contributes to the development of FIP1L1-PDGRA-positive leukemia in blast crisis (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Kitaura J, Nakahara F, Togami K, Inoue D, Maehara A, Nishimura K, Kawabata KC, Doki N, Kakihana K, Yoshioka K, Izawa K, Oki T, Sada A, Harada Y, Ohashi K, Katayama Y, Matsui T, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Experimental hematology 巻: 42(5) ページ: 369-379
  • DOI: doi:10.1016/j.exphem.2014.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【血液疾患とクローン性】 造血器腫瘍のクローン性進展 骨髄異形成症候群の病型悪化とクローン性進展 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 24(6) ページ: 895-902
• [雑誌論文] 【赤血球造血と疾患をめぐる最近の進歩】 MDSに対する薬物療法の進歩 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田結花，原田浩徳
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 68(5) ページ: 805-813
• [雑誌論文] 骨髄系造血器腫瘍発症の分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄，井上大地，中原史雄，大河内直子，加藤菜穂子，戸上勝仁，内田智之，鍵山侑希，川畑公人，永瀬玲奈，堀川小百合，林 康貴，齋賀真言，伊沢久未，沖 俊彦，千葉 滋，原田結花，原田浩徳，北浦次郎
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55(10) ページ: 1715-1723
• [学会発表] 機能獲得型RUNX1変異による骨髄異形成症候群の発症機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第19回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: グランテはがくれ（佐賀県佐賀市）
  • 年月日: 2015-01-23 – 2015-01-24
• [学会発表] A randamized study to determine the opitimal dose of darbepoetin alfa in patients with low- or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Shibayama H, Jang JH, Shimazaki R, Mitani K, Sawada K, Kim H-J
  • 学会等名: The 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Matsui H, How HA, Chou WC, Nagamachi A, Kitaura J, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada H, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T
  • 学会等名: The 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] C-terminal truncation type of RUNX1 mutants induce MDS/AML via gain-of-function mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Ding Y, Sashida G, Iwama A, Nakajima H, Tanaka J, KomatsuN, Kitamura T
  • 学会等名: The 76th Annual Meetingof the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Impaired platelet function in FPD/AML patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Watanabe N, Kunimoto H, Fukuchi Y, Sadahira K, Abe D, Soma S, Ito E, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 学会等名: The 76th Annual Meetingof the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] 機能獲得型RUNX1変異による骨髄異形成症候群の発症機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 2014新学術領域細胞運命制御班会議
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所講堂（東京都港区）
  • 年月日: 2014-09-02 – 2014-09-04
• [学会発表] C-terminal truncation type of RUNX1 mutants induce MDS/AML via gain-of-function mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Harada Y, Inoue D, Sashida G, Iwama A, Nakajima H, KomatsuN, Kitamura T
  • 学会等名: ISEH 43rd Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Montreal (Canada)
  • 年月日: 2014-08-21 – 2014-08-24
• [学会発表] Modeling and targeting MLL-PTD/RUNX1 related MDS/AML in mouse (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Yue Z, Yan X, Sashida G, Xu Z, Harada H, Xiao Z, Huang G
  • 学会等名: ISEH 43rd Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Montreal (Canada)
  • 年月日: 2014-08-21 – 2014-08-24
• [学会発表] 骨髄異形成症候群の分子病態と治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会教育講演
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市博多区）
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-19
  • 招待講演
• [学会発表] Recurrent CDC25C mutations drive malignant transformation in FPD/AML (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Toya T, Kawazu M, Ueno T, Tsukamoto A, Iizuka H, Nakagawa M, Nannya Y, Arai S, Ichikawa M, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Mano H, Kurokawa M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: SanDiego (USA)
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [図書] 骨髄異形成症候群 ガイドライン外来診療2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田浩徳
  • 総ページ数: 694
  • 出版者: 日経メディカル開発