骨髄増殖性腫瘍における病型の進展と急性転化メカニズムの解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591401
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 北中 明 宮崎大学, 医学部, 准教授 (70343308)
• 研究分担者: 下田 和哉 宮崎大学, 医学部, 教授 (90311844)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: MPN / TET / JAK2

研究実績の概要

われわれは、骨髄増殖性腫瘍（MPN）における代表的なドライバー変異であるJAK2V617FのTGマウスと代表的なエピゲノム異常であるTET2欠損のマウスを用いて、“JAK2単独異常の造血幹細胞(hematopoietic stem cell: HSC)”と“JAK2変異かつTET2欠損の2重異常HSC”の動態を比較し、『JAK2変異陽性MPNにおいてTET2欠損が共存することの病型進展に与える影響』を検討した。
野生型、JAK2変異、TET2欠損、JAK2変異かつTET2 欠損(2重異常)マウスHSCを採取し、各々の非競合的移植モデルを作成・解析した(非競合移植実験)。次に、各HSCと野生型HSCの競合移植モデルを作成し、さらに各レシピエントマウスの骨髄を継代移植し、HSCにストレスをかけてその動態を解析した(競合・継代移植実験)。
非競合移植実験では、JAK2単独異常および2重異常マウスは共にMPNを発症し、2重異常マウスではJAK2単独異常マウスと比べて白血球数、脾腫、細胞浸潤、生存などが重症化し、進展した病型を示した。
競合・継代移植実験の1次移植マウスにおいては、JAK2単独異常マウス、2重異常マウスともにMPN発症を認めた。一方2次移植マウスにおいては、JAK2単独異常マウスでは異常細胞のキメリズムは低下しMPN発症は認めず、2重異常マウスのみで異常細胞のキメリズム増加とMPN発症を認め、JAK2変異によるHSCの自己複製能低下がTET2欠損の共存によって救済されることが示された。
競合・継代移植実験は、野生型造血が大部分を占める疾患の発症早期を模倣しており、『TET2欠損はJAK2変異HSCの機能を強化しMPN発症を支持する因子である』と考えられた。また、非競合移植実験はJAK2変異クローンが大部分を占める疾患後期を模倣しており、『TET2欠損はMPNの病型を進展させ、重症化する因子である』と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of TET2 has dual roles in murine myeloproliferative neoplasms: disease sustainer and disease accelerator. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Taniguchi Y, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda H, Marutsuka K, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Harada T, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 304-315
  • DOI: 10.1182/blood-2014-04-555508.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Tyk2 gene expression in β-cells due to natural mutation determines susceptibility to virus-induced diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi K, Mine K, Inoue Y, Teshima M, Ogawa S, Kai Y, Kurafuji T, Hirakawa K, Miyakawa D, Ikeda H, Inada A, Hara M, Yamada H, Akashi K, Niho Y, Ina K, Kobayashi T, Yoshikai Y, Anzai K, Yamashita T, Minagawa H, Fujimoto S, Kurisaki H, Shimoda K, Katsuta H, Nagafuchi S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 6 ページ: 6748
  • DOI: 10.1038/ncomms7748.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelodysplastic syndrome with extramedullary erythroid hyperplasia induced by loss of Tet2 in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Hasegawa N, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K, Iwama A.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 巻: 56 ページ: 520-523
  • DOI: 10.3109/10428194.2014.924120.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyk2-dependent bystander activation of conventional and nonconventional Th1 cell subsets contributes to innate host defense against Listeria monocytogenes infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi T, Oyamada A, Sakuraba K, Shimoda K, Nakayama KI, Iwamoto Y, Yoshikai Y, Yamada H.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 192 ページ: 4739-4747
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1303067.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cbl negatively regulates erythropoietin-induced growth and survival signaling through the proteasomal degradation of Src kinase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shintani T, Ohara-Waki F, Kitanaka A, Tanaka T, Kubota Y
  • 雑誌名: Blood Cells Mol Dis. 巻: 53 ページ: 211-218
  • DOI: 10.1016/j.bcmd.2014.06.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍に対するJAK阻害剤の効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北中 明, 下田 和哉
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 69 ページ: 423-428
• [雑誌論文] 本邦における原発性骨髄線維症の臨床像 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下田 和哉, 竹中 克斗, 北中 明, 赤司 浩一
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55 ページ: 289-294
• [雑誌論文] クローン性検査の方法 遺伝子解析 JAK2変異を中心に (2014)
  • 著者名/発表者名: 北中 明, 幣 光太郎, 下田 和哉
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 24 ページ: 833-839
• [学会発表] Therapies targeting the MAPK pathway improve bone marrow (BM) fibrosis induced by JAK2V617F. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Kameda T, Shimoda H, Kamiunten A ,Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Kitanaka A, Shimoda K
  • 学会等名: 第56回 ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Ezh2 loss accelerates JAK2V617F-driven primary myelofibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida G,Tomioka T, Wang C, Shide K, Shimoda K, Iwama A
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] CALR mutation and clinical correlates in myeloproliferative neoplasms． (2014)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Kameda T, Kamiunten A ,Sekine M, Akizuki K, Shimoda H, Hidaka T, Kubuki Y, Kitanaka A, Shimoda
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Genetic and epigenetic abnormalities in myeloproliferative neoplasmas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimoda K
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Assessment of anti-pseudomonal beta-lactams as empirical treatment for febrile neutropnenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hidaka T, Kitanaka A, Akizuki K, Kamiunten A, Sekine M, Kameda T, Shide K, Shimoda H, Kubuki Y, Shimoda K.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] 骨髄の線維化とその治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉
  • 学会等名: 第111回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
  • 招待講演
• [図書] EBM血液疾患の治療 2015-2016 (2014)
  • 著者名/発表者名: 関根雅明，下田和哉
  • 総ページ数: 555
  • 出版者: 中外医学社