三重特異性抗体を用いた多発性骨髄腫に対する新領域抗体療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591402
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 安井 寛 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (40448593)
• 研究分担者: 石田 禎夫 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (20305220)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 抗体医薬 / 改変抗体 / 三重特異性抗体 / 免疫細胞

研究実績の概要

当該研究では、新領域の抗体医薬である三重特異性抗体の作成技術を有する研究チームとして、骨髄腫に対して有効な抗CD38・抗CD3三重特異性抗体を作製する。作製抗体における標的分子との結合能、in vitroでの細胞障害活性、in vivo での抗腫瘍効果を評価し、その至適化をはかり、実用化に向けた検討を進める。
初めに、複数のマウス抗CD38モノクローナル抗体を作製し、そのうち分子間相互作用解析装置BiacoreおよびFACSを用いてCD38分子との結合力が高いモノクローナル抗体を選択の上、ヒト骨髄腫異種移植マウスにおいて著明な抗腫瘍効果を認める抗体を同定した。
次に、同定した抗体と、抗CD3抗体において、H鎖、L鎖可変領域遺伝子をそれぞれクローニングし、ヒトIgGの定常領域遺伝子と融合した三重特異性抗体(CD3/CD38)遺伝子ベクターを作製、CHO細胞に導入し発現した三重特異性抗体（CD3/CD38）を作製し精製した。さらに、遺伝子ベクターを改変することにより、複数のヒト化三重特異性抗体（CD3/CD38）を作製し、抗体の安定性、CD3, CD38, CD16 (Fc受容体)との結合能、in vitroでの細胞障害活性を評価の上、選択した３つの抗体のうち、in vivo で抗腫瘍効果を認める１つの抗体を同定した。
現在、この成果を実用化へとつなげるべく、知財権確保と産学連携についての検討を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] High level of serum soluble interleukin-2 receptor at transplantation predicts poor outcome of allogeneic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu A, Kobayashi N, Yasui H, Shindo M, Kakinoki Y, Koda K, Iyama S, Kuroda H, Tsutsumi Y, Imamura M, Teshima T
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 20 ページ: 801-805
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.02.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus-infected cells in IgG4-related lymphadenopathy with comparison to extranodal IgG4-related disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Sato Y, Yasui H, Ozawa H, Ohno K, Takata K, Iwaki N, Orita Y, Asano N, Nakamura S, Swerdlow SH, Yoshino T
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: 38 ページ: 946-955
  • DOI: 10.1097/PAS.000000000000020
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA synthesis inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui H, Tsurita G, Imai K
  • 雑誌名: Expert Opin Pharmacother 巻: 15 ページ: 2361-2372
  • DOI: 10.1517/14656566.2014.958074.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term survey of survival time, histological transformation, and secondary malignancies in Japanese patients with advanced-stage follicular lymphoma in the rituximab era: Hokkaido Hematology Study Group (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Y, Ishitani K, Ota S, Kurosawa M, Kondo T, Takimoto R, Mori A, Sakai H, Torimoto Y, Yamamoto S, Sato K, Iwasaki H, Kohda K, Ishida T, Kakinoki Y, Fukuhara T, Kato J
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 100 ページ: 281-289
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1629-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis: adjustment of melphalan dose by factors including BNP (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Ikeda H, Igarashi T, Maruyama Y, Aoki Y, Nojima M, Ishida T, Shinomura Y
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 100 ページ: 554-558
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1680-1
  • 査読あり
• [学会発表] 教育講演42「骨髄腫の染色体異常とclonal evolution」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石田 禎夫
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-11-02 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [図書] 抗体医薬 PHARM TECH JAPAN臨時増刊号「日本DDS学会創立30周年記念誌」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安井 寛、今井浩三
  • 総ページ数: 282(94-101)
  • 出版者: 株式会社じほう
• [図書] 多発性骨髄腫に対する新たな抗体医薬開発の現状 血液内科 特集「新規ターゲットおよび医薬品による血液がん治療の新たな展開」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安井 寛、石田禎夫
  • 総ページ数: 284(203-210)
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] Multiple Myeloma: Risk Factors, Diagnosis and Treatments (The Role of DNA Methylation in the Genetics and Epigenetics of Multiple Myeloma) (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui H, Ishida T, Imai K
  • 総ページ数: 249(147-156）
  • 出版者: Nova Science Publishers
• [図書] 核酸を用いるＤＤＳ治療の現状と将来 医薬ジャーナル 特集「Drug delivery system (DDS) の最新展望」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安井 寛
  • 総ページ数: 200(77-81)
  • 出版者: 医薬ジャーナル社