ＨＭＧＡ２の造血器腫瘍異常クローン拡大・増殖における役割の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591405
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (90381392)
• 研究分担者: 竹石 恭知 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40272067) ; 小川 一英 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40423800)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / HMGA2高発現 / DNAメチル化 / 病態進展 / 国際情報交換

研究実績の概要

骨髄増殖性腫瘍(MPN)は真性多血症 (PV)、本態性血小板血症 (ET)および原発性骨髄線維症(PMF)を含み、成熟した骨髄系細胞の増殖から骨髄線維化や急性白血病への進展を来す。MPNにおける骨髄増殖はJAK2 V617F等のドライバー変異により起こるが、ドライバー変異のアリル量は症例により異なり、異常クローンの拡大機序については不明な点が多い。我々はHMGA2発現マウスがMPNを発症し、かつ造血幹細胞レベルでクローンを拡大させることを見出した(Ikeda et al., Blood, 2011)ため、今回実際のMPN症例におけるHMGA2 mRNAを定量した。健常者コントロール(n=13)の平均+2SDを上回るHMGA2 mRNAの発現を示した症例はPVで22% (5/23)、ET27% (9/33)だったのに対し、PMFでは100% (10/10)と高頻度であった(P < 0.01)。HMGA2 mRNA発現量は血清LDH値、JAK2 V617Fアリル量は白血球数とそれぞれ有意に相関していたことから、HMGA2発現がJAK2変異とは異なる経路でMPNの病態に関与していることが示唆された。一方、HMGA2はlet-7群マイクロRNAによる発現調節を受けることから、HMGA2 mRNA発現量が高い症例と正常な症例におけるlet-7発現量を比較したところ、前者においてlet-7群マイクロRNAの発現が有意に低下していた。さらにHMGA2はp16のプロモーターメチル化にも関与し、一部急性白血病でも発現していた。また、HMGA2発現マウスを長期間観察するとMPN様の増殖性造血のみならずMDS様の無効造血を呈した。以上から、MPNにおいてドライバー変異に加えマイクロRNAなどの異常に伴うHMGA2発現増加がMPNの病態に関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Dysregulation of the MIRLET7/HMGA2 axis with methylation of the CDKN2A promoter in myeloproliferative neoplasms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada-Shirado K, Ikeda K, Ogawa K, Ohkawara H, Kimura H, Kai T, Noji H, Morishita S, Komatsu N, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Brit J Haematol. 巻: 168 ページ: 338-349
  • DOI: 10.1111/bjh.13129
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High mobility group box 1 promotes angiogenesis from bone marrow- derived endothelial progenitor cells after myocardial infarction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Suzuki S, Shimizu T, Miyata M, Ikeda K, Saitoh S, Kubota I, Takeishi Y.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 0 ページ: 0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicentric Castleman’s Disease with Impaired Lymphocytic Apoptosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Minemura H, Ikeda K, Tanino Y, Hashimoto Y, Nikaido T, Fukuhara A, Yokouchi H, Sato S, Tanino M, Oka T, Hebisawa A, Suzuki H, Ogawa K, Takeishi Y, Munakata M.
  • 雑誌名: Allergology Int. 巻: 64 ページ: 112-114
  • DOI: 10.1016/j.alit.2014.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane Type 1-Matrix Metalloproteinase/Akt Signaling Axis Modulates TNF-alpha-Induced Procoagulant Activity and Apoptosis in Endothelial Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohkawara H, Ishibashi T, Sugimoto K, Ikeda K, Ogawa K, Takeishi Y.
  • 雑誌名: PLOS One. 巻: 9 ページ: e105697
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0105697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Influenza Viral Agent Peramivir Possibly Elicited Severe Immune Thrombocytopenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada-Shirado K, Ikeda K*, Furukawa M, Sukegawa M, Takahashi H, Shichishima-Nakamura A, Noji H, Kawabata K, Saito S, Ohto H, Ogawa K, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 53 ページ: 1549-1552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍におけるHMGA2 (high mobility group AT-hook2) の役割. (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 24 ページ: 997-1003
• [雑誌論文] マイクロRNAと血液疾患：エピジェネティクス（クロマチン制御）とマイクロRNA. (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 68 ページ: 742-746
• [学会発表] 骨髄増殖性腫瘍におけるHMGA2高発現の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦、原田佳代、小川一英、小松則夫、竹石恭知
  • 学会等名: 日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-04-10 – 2015-04-11
• [学会発表] High mobility group box 1 promotes angiogenesis from bone marrow-derived endothelial progenitor cells after myocardial infarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Suzuki S, Shimizu T, Miyata M, Shishido T, Ikeda K, Saitoh S, Kubota I, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Neutrophilia and ineffective erythropoiesis in old mice overexpressing Hmga2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Mason P, Harada-Shirado K, Ogawa K, Bessler M, Takeishi Y
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Correlation of HMGA2 mRNA and let-7 micro RNAs with Methylation of p16 in MPNs (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada-Shirado K, Ikeda K, Ogawa K, Noji H, Ohkawara H, Kimura H, kai T, Morishita S, Komatsu N, Takeishi Y
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] The role of deregulated HMGA2 expression due to repressed let-7 micro RNA in myeloproliferative neoplasm (MPNs) (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada-Shirado K, Ikeda K, Ogawa K, Noji H, Ohkawara H, Kimura H, Kai T, Morishita S, Komatsu N, Takeishi Y
  • 学会等名: The 5th JSH International Symposium
  • 発表場所: Hamamatsu, Japan
  • 年月日: 2014-05-24 – 2014-05-25