多発性骨髄腫における骨髄微小環境の生物学的特性を標的とした新たな治療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591409
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 木崎 昌弘 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (20161432)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 幹細胞 / 骨髄微小環境 / 細胞死 / 分子標的療法 / NF-κB / JAK/STAT

研究実績の概要

本研究は多発性骨髄腫における骨髄微小環境の生物学的特性を明らかにし、活性酸素（ROS）を介する骨髄微小環境を標的にした新たな治療法開発を最終的な目的としている。本年度は、これまでの検討の中でROS産生能を有するわれわれが見出した新たなNF-κB阻害活性を有するTM-233を用いて、その骨髄腫細胞の細胞死誘導に関して検討した。TM-233は生理活性物質1'-acetoxychavicol acetate (ACA)の誘導体であり、ACAに比しより強力なNF-κB抑制効果を有していることを明らかにした。種々の骨髄腫細胞株（U266, RPMI-8226, KMS-11, OPM2, MM-1S）および患者検体を用いた検討では、TM-233は骨髄腫細胞の細胞周期をG1/S期に停止し、細胞死を誘導した。その際に、JAK2およびSTAT3をリン酸化し、下流に存在する細胞死抑制分子であるMcl-1の転写活性を抑制した。加えて、NF-κB活性を抑制した。TM-233はMAPK, Aktなどのシグナル伝達分子には影響を与えなかった。
さらに、われわれが樹立したプロテアソーム阻害薬ボルテゾミブ耐性骨髄腫細胞（KMS-11/BTZ、OPM-1/BTZ）に対するTM-233の影響を解析した。KMS-11/BTZおよびOPM-2/BTZは26Sプロテアソームのβ2サブユニットの変異によりボルテゾミブ耐性を誘導した。TM-233はβ-リングにおけるβ1, β2およびβ5領域を介してプロテアソーム活性を抑制し、ボルテゾミブとは異なる活性を示した。TM-233はボルテゾミブ耐性細胞のNF-κB活性を抑制し、細胞死を誘導した。したがって、TM-233は新たなNF-κB阻害薬として、今後ボルテゾミブ耐性例にも効果を示し得る多発性骨髄腫の治療薬として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] TM-233, a novel analog of 1'-acetoxychavicol acetate, induces cell death in myeloma cells by inhibiting both JAK/STAT and proteasome activities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sagawa M, Tabayashi T, Kimura Y, Tomikawa T, Nemoto-Anan T, Watanabe R, Tokuhira M, Ri M, Hashimoto Y, Iida S, Kizaki M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 438-446
  • DOI: 10.1111/cas.12616
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Shikonin, a naphthoquinone compound, rapidly induces cell death of human myeloma cells via production of reactive oxygen species. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Nakazato T, Kizaki M.
  • 雑誌名: Int J Myeloma 巻: 4 ページ: 13-20
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gossypol induces apoptosis in multiple myeloma cells by inhibition of interleukin-6 signaling and Bcl-2/Mcl-1 pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sadahira K, Sagawa M, Nakazato T, Uchida H, Ikeda Y, Okamoto S, Nakajima H, Kizaki M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 45 ページ: 2278-2286
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2652
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Triptolide induces apoptotic cell death of multiple myeloma cells via transcriptional repression of Mcl-1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakazato T, Sagawa M, Kizaki M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 44 ページ: 1131-1138
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Targeting Wnt/β-catenin signaling pathway in multiple myeloma: A possible new therapeutic approach to overcome bortezomib-resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: Tabayashi T, Takahashi T, Kimura Y, Tomikawa T, Sagawa M, Nemoto T, Watanabe R, Tokuhira M, Mori S, Kizaki M
  • 学会等名: 56th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: サンフランシスコ（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] 多発性骨髄腫の診断•治療の進歩と臨床検査の果たす役割り (2014)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2014-11-24 – 2014-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] Targeting Wnt/β-catenin signaling pathway in multiple myeloma (2014)
  • 著者名/発表者名: 多林孝之、佐川森彦、中林千佳、高橋康之、木村勇太、富川武樹、根本朋恵、渡部玲子、得平道英、森茂久、木崎昌弘
  • 学会等名: 第76回日本血液学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Triptolide induces apoptotic cell death of myeloma cells via transcriptional repression of Mcl-1 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐川森彦、仲里朝周、木村勇太、富川武樹、阿南朋恵、多林孝之、渡部玲子、得平道英、木崎昌弘
  • 学会等名: 第76回日本血液学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] TriptolideによるMcl-1抑制を介した多発性骨髄腫に対する抗腫瘍効果の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐川森彦、富川武樹、得平道英、木崎昌弘
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 多発性骨髄腫の治療：現状と展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘
  • 学会等名: 日本内科学会東北地方会第63回生涯教育講演会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-06-21
  • 招待講演