ヒト化マウスを用いたＡＴＬ腫瘍幹細胞の同定と機能解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591414
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 浜口 功 国立感染症研究所, その他部局等, その他 (90348780)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: HTLV-1感染モデル / ヒト化マウス / ATL幹細胞

研究実績の概要

平成２６年度は、ヒト化NOJマウスのHTLV-1感染方法の改善を行った。MT-2細胞を10GyのX線で処理することで、in vitroでは少なくともX線処理後5日間は細胞増殖することなく生存し続け、その後死滅することがわかった。一方、マウス体内では、X線処理MT-2細胞は少なくとも移植後２週間には検出されないことがわかった。この方法による感染マウスではMT-2細胞移植後２～４週間で末梢血中にHTLV-1感染ヒトリンパ球の存在が確認された。この結果から、改良したHTLV-1感染ヒト化NOJマウスは高頻度にATL症状を発症している可能性が考えられる。また、各臓器を解析したところ、肝臓、脾臓および骨髄においてHTLV-1感染CD4+CD25+ T細胞が存在した。特に、脾臓は有為に体積が増加しており、HTLV-1感染CD4+CD25+ T細胞の集積が見られた。さらに、非感染ヒト化マウスの脾臓では観察されない細胞が多数存在することを示唆する結果が得られた。マウスでは成体においても脾臓は造血組織であり、造血幹細胞を支持するニッチが存在することが知られている。このことから、HTLV-1感染ヒト化NOJマウス脾臓から得られた結果は、ATL幹細胞のニッチは脾臓に存在することを示唆する。
さらに平成２６年度構築した高頻度にATL様病態を示すモデルマウスを用いて、HTLV-1感染細胞を標的とした新規HTLV-1薬剤候補の効果検証を行った。その結果、この薬剤候補は１）感染マウス末梢血におけるウイルス量の抑制、２）感染マウスにおけるヒトリンパ球数増加の抑制、３）感染マウス末梢血で増加したヒトリンパ球数の減少、４）感染マウスの脾臓の肥大抑制、などの効果があることが検証できた。このように、本研究で構築したHTLV-1感染ヒト化マウスは新規薬剤の効果検証においても有用なツールとなることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of TL-Om1, an Adult T-Cell Leukemia (ATL) Cell Line, as Reference Material for Quantitative PCR for Human T-Lymphotropic Virus 1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu M, Okuma K, Yamagishi M, Yamochi T, Firouzi S, Momose H, Mizukami T, Takizawa K, Araki K, Sugamura K, Yamaguchi K, Watanabe T, Hamaguchi I
  • 雑誌名: J. Clin. Microbiol. 巻: 53 ページ: 587-596
  • DOI: 10.1128/JCM.02254-14. Epub 2014 Dec 10.
  • 査読あり
• [学会発表] Identification and characterization of cancer stem cells in an HBZ transgenic mouse model of ATL (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi W, Mizukami T, Takizawa K, Kuramitsu M, Asada Y, Iwama A, Matsuoka M, Hamaguchi I
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 大坂
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] HTLV-1モデルマウスであるHBZ-Tgマウスにおける癌幹細胞の同定と機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 栗林和華子、水上拓郎、滝澤和也、倉光球、浅田善久、岩間厚志、松岡雅雄、浜口功
  • 学会等名: 日本HTLV-1学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-08-22 – 2014-08-24