老化にともなう血栓傾向および血液流動性維持破綻機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591421
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 山本 晃士 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (90362251)
• 研究分担者: 小嶋 哲人 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40161913)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 血栓症 / 老化 / ストレス / 突然死 / 血管内皮細胞 / 心筋細胞 / 線溶

研究実績の概要

老化モデルマウスとして用いたKlotho mouseでは、血栓溶解阻害因子であるPAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) の血中レベルが対照とした若年マウスの数倍に上昇しており、易血栓性を有していると考えられた。Klotho mouseの主要な組織ごとに、PAI-1 mRNA発現量の定量的解析をreal time RT-PCR法にて行った結果、腎臓、肝臓、肺など一部の臓器でPAI-1遺伝子の高発現を認めた。一方、Klotho mouseおよび対照マウスに対し、心因性ストレスとして２～20時間の拘束ストレスを負荷し、PAI-1の血中抗原レベルおよび組織におけるmRNA発現と、組織内微小血栓形成につき検討した。拘束ストレス負荷後の血中PAI-1抗原量および肝臓、腎臓、肺、副腎等におけるPAI-1 mRNA発現量ともに、対照マウスに比してKlotho mouseでは著明に増加していた。拘束ストレス負荷後のKlotho mouse組織において、in situ hybridization法にてPAI-1 mRNAの組織内局在を調べた結果、種々の臓器の血管内皮細胞や血管平滑筋細胞、心筋細胞、腎尿細管上皮細胞、副腎髄質細胞等にてPAI-1 mRNAの高発現を認めた。また、Klotho mouseの一部の腎糸球体には、フィブリン血栓の沈着を認めた。さらに一部のKlotho mouseでは、長時間の拘束ストレス負荷により、洞性徐脈による突然死が認められた。以上の結果より、老化モデルマウスにおいては潜在的に血栓傾向が存在すること、ストレス刺激などが加わると臓器における血栓促進因子（PAI-1）の発現がいっそう亢進し、組織内に微小血栓を形成して臓器障害が進行しやすくなることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Long acting recombinant coagulation factor IX albumin fusion protein (rIX-FP) in hemophilia B: Results of a phase 3 trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Santagostino E, Martinowitz U, Lissitchkov T, Pan-Petesch B, Hanabusa H, Oldenburg J, Boggio L, Negrier C, Pabinger I, von Depka-Prondzinski M, Altisent C, Castaman G, Yamamoto K, Álvarez-Román M-T, Voigt C, Blackman N, Jacobs I, for the PROLONG-9FP Investigators Study Group.
  • 雑誌名: Blood 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1182/blood-2015-09-669234.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional difference between membrane-bound and soluble human thrombomodulin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miwa Y, Yazaki S, Suzuki S, Iwasaki K, Haneda M, Yamamoto K, Maruyama S, Onishi A, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 99 ページ: 702-709
  • DOI: 10.1097/TP.0000000000000571.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Accelerated activation of the coagulation pathway during cardiopulmonary bypass in aortic replacement surgery: a prospective observational study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Yamamoto K, Kakinuma A, Nakata Y, Sawamura S.
  • 雑誌名: Journal of Cardiothoracic Surgery 巻: 10 ページ: 84
  • DOI: 10.1186/s13019-015-0295-9.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 加齢と血栓傾向． (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 26 ページ: 265-271
  • 査読あり
• [雑誌論文] 日本輸血・細胞治療学会による学会認定・アフェレーシスナース制度の導入． (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田和眞、井関徹、奥山美樹、山本晃士、金森平和、松﨑浩史、室井一男、大戸斉
  • 雑誌名: 日本輸血細胞治療学会誌 巻: 61 ページ: 567-570
  • 査読あり
• [学会発表] 貯血式自己血における前置・低位胎盤症例の最適な自己血貯血量． (2016)
  • 著者名/発表者名: 酒井あゆみ、松永茂剛、舘 明子、阿南昌弘、江良澄子、小野義久、髙井 泰、斉藤正博、山本晃士、関 博之、前田平生
  • 学会等名: 第29回日本自己血輸血学会学術総会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-03-11 – 2016-03-12
• [学会発表] 産科DICによる大量出血の病態と止血治療． (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 学会等名: 第119回日本産科麻酔学会学術集会
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-11-28 – 2015-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] Accelerated activation of the coagulation pathway during cardiopulmonary bypass in aortic replacement surgery: a suggested hemostatic therapy for critical intraoperative coagulopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K
  • 学会等名: Pioneer Century Science World Congress of Cardiothoracic-Renal Disease-2015
  • 発表場所: ワルシャワ（ポーランド）
  • 年月日: 2015-10-30 – 2015-10-31
  • 国際学会
• [学会発表] Qualified apheresis nurse certification by the Japan Society of Transfusion Medicine and Cell Therapy to promote safety and efficiency in apheresis through encouraging learning. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Iseki T, Yamamoto K, Okuyama Y, Kanamori H, Matsuzaki K, Muroi K, Ohto H.
  • 学会等名: The 25th Regional Congress of the International Society of Blood Transfusion
  • 発表場所: ロンドン（イギリス）
  • 年月日: 2015-06-27 – 2015-07-01
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy and safety results of a phase III pivotal clinical study of recombinant fusion protein linking coagulation factor IX with albumin (RIX-FP) in previously treated patients with hemophilia B. (2015)
  • 著者名/発表者名: Santagostino E, Martinowitz U, Lissitchkov T, Pan-Petesch B, Hanabusa H, Oldenburg J, Boggio L, Negrier C, Pabinger-Fasching I, von Depka-Prondzinski M, Altisent C, Castaman G, Yamamoto K, Román MA, Voigt C, Jacobs I, PROLONG-9FP Investigators.
  • 学会等名: XXV Congress, International Society of Thrombosis and Haemostasis
  • 発表場所: トロント（カナダ）
  • 年月日: 2015-06-20 – 2015-06-25
  • 国際学会
• [図書] 新・血栓止血血管学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 総ページ数: 251
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 血液専門医テキスト改訂第２版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士
  • 総ページ数: 584
  • 出版者: 南江堂