免疫記憶細胞化した遺伝子改変Ｔ細胞を利用する白血病に対する新規細胞免疫療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24591426
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 藤原 弘 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (20398291)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 遺伝子改変Tリンパ球 / T細胞受容体（TCR）遺伝子 / 免疫記憶細胞 / 白血病幹細胞 / 遺伝子細胞免疫療法 / 細胞傷害性Tリンパ球（CTL）

研究実績の概要

我々は、2013年7月から白血病抗原WT1を特異的に認識するT細胞受容体（TCR）遺伝子を導入し抗腫瘍効果を付与した患者自身のT細胞（TCR-T細胞）を用いる白血病に対する新たな細胞免疫療法の第I相多施設共同臨床試験（UMIN 0001159）を開始し、症例の蓄積と臨床的解析を進めている。
それと並行して、より汎用性が高く、より効果的な白血病に対する細胞免疫療法を樹立する事を目的とした基礎研究を進めている。その成果として、新たにオーロラキナーゼA（AURKA）とテロメラーゼ逆転写酵素を標的とするTCR-T細胞を開発し、後者は移植適応の無い難治性成人T細胞白血病（ATL）に対する新たな治療法となる可能性が示された。次に、患者に輸注されたTCR-T細胞の臨床効果を高める手段として、白血病細胞を直接殺傷するCD8-TCR-T細胞の機能を強化する目的で、特殊なHLA class I拘束性ヘルパーCD4-TCR-T細胞を作成して、その有効性を確認した。その機序は、CD4-TCR-T細胞自体の直接的なキラー活性、ヘルパーT細胞としてCD8-TCR-T細胞のキラー活性の増強に加えて、ケモカイン産生を介した白血病細胞へのCD8-TCR-T細胞誘導、さらにセントラルメモリーT細胞誘導、即ち記憶細胞化の促進を介した生体内での生存期間の延長効果を含む「複合的な効果」であることを明らかにした。
また、WT1特異的TCR-T細胞の骨髄性白血病幹細胞に対する抑制効果を、急性骨髄性白血病患者骨髄CD34陽性細胞分画を移植したヒト化マウスを用いる治療モデルと生体イメージング法を用いて検討し、再発抑制に重要な意義を持つ白血病幹細胞を抑制する細胞免疫療法の開発を進めた。
最終年度には、TCRを介さない細胞傷害活性である、抗体依存性細胞傷害活性を合わせて有効利用できる、新たな細胞免疫療法の開発も開始した。

研究成果

• [雑誌論文] Antileukemia multifunctionality of CD4+ T cells genetically engineered by HLA class I-restricted and WT1-specific T-cell receptor gene transfer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H*, Ochi T, Ochi F, Miyazaki Y, Asai H, Narita M, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, Yasukawa M.
  • 雑誌名: Lｅｕｋｅｍｉａ 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimization of T-cell reactivity y exploiting TCR chain centricity for the purpose of safe and effective antitumor TCR gene therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ochi T, Nakatsugawa M, Chamoto K, Tanaka S, Yamashita Y, Guo T, Fujiwara H*, Yasukawa M, Butler M, Hirano N.
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-intensified chemotherapy alone or in combination with mogamulizumab in newly diagnosed aggressive adult T-cell leukaemia-lymphoma: a randomized phase II study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Jo T, Takemoto S, Suzushima H, Uozumi K, Yamamoto K, Uike N, Saburi Y, Nosaka K, Utsunomiya A, Tobinai K, Fujiwara H*, Ishitsuka K, Yoshida S, Taira N, Moriuchi Y, Imada K, Miyamoto T, Akinaga S, Tomonaga M, Ueda R.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: Mar 2. ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/bjh.13338.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocyte lysis of HTLV-1 infected cells is limited by weak HBZ protein expression, but non-specifically enhanced on induction of Tax expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rowan AG, Suemori K, Fujiwara H*, Yasukawa M, Tanaka Y, Taylor GP, Bangham C.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 11(1) ページ: 116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adoptive immunotherapy for hematological malignancies using T cells gene-modified to express tumor antigen-specific receptors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 7(12) ページ: 1049-1068
  • DOI: 10.3390/ph7121049.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子改変T細胞による血液腫瘍に対する養子免疫療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55(10) ページ: 2162-2174.
• [雑誌論文] 腫瘍抗原特異的T細胞受容体遺伝子導入を用いた遺伝子改変T細胞による抗白血病養子免疫療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55(6) ページ: 657-669
• [雑誌論文] TCR/CAR遺伝子導入T細胞を用いた養子免疫療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 細胞 巻: 46(2) ページ: 409-413
• [雑誌論文] TCR/CAR遺伝子導入T細胞を用いた白血病・リンパ腫に対する養子免疫療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 24(11) ページ: 45-53
• [学会発表] 移植と抗腫瘍免疫療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘*
  • 学会等名: 第37回 日本造血細胞移植学会総会 教育講演3
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-03-05 – 2015-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] Concomitant administration of gene-modified T cells expressing a chimeric CD16-CD3zeta receptor with Mogamulizmab synergistically suppresses adult T cell leukemia cells in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto K, Fujiwara H*, Tanaka H, Ochi F, Asai H, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, Barrett AJ, Yasukawa M.
  • 学会等名: 56th American Society of Hematology, Annual meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, CA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] Activation Status of Integrin αIIbβ3 in Essential Thrombocythemia with Calreticulin Mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi J, Hato T, Matsubara E, Azuma T, Nakanishi H, Fujiwara H*, Yakushijin Y, Yasukawa M.
  • 学会等名: 56th American Society of Hematology, Annual meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, CA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] 遺伝子改変T細胞による血液腫瘍に対する養子免疫療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘*
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会 教育講演EL-56
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Targeting Aurora Kinase A with an enhanced T-cell receptor gene-transfer vector. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara*, Nicholas Casey, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Kiyotaka Kuzushima, Shiku Hiroshi, Masaki Yasukawa
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会 （English Session）
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Aurora Kinase-A vaccination therapy in leukemia patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷本一史、藤原 弘*、宮崎幸大、越智俊元、朝井洋晶、山之内 純、東 大地、羽藤高明、安川正貴
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Development of HLA class I-restricted Th1 and Th17 CD4+ T cells gene-modified to target WT1. (2014)
  • 著者名/発表者名: 朝井洋晶、藤原 弘*、越智俊元、岡本幸子、峰野純一、葛島清隆、珠玖 洋、安川正貴
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] ポテリジオを併用したATLに対する新たな細胞免疫療法の可能性. (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中寛希、藤原 弘*、越智史博、谷本一史、朝井洋晶、那波明宏、安川正貴
  • 学会等名: 第76回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] High-quality TCR-gene modified T cells using siTCR lentiviral vector in combination with anti-CD3/CH296 stimulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡本幸子、池田裕明、藤原 弘*、安川正貴、珠玖 洋、峰野純一
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] モガムリツマブと人工CD16陽性T細胞を併用した成人T細胞白血病に 対する新規治療法開発. (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中寛希、藤原 弘*、谷本一史、越智史博、安川正貴
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Generation of HLA class I-restricted TCR-gene modified CD4+ T-cell subtype for antileukemia adoptive immunotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: 朝井洋晶、藤原 弘*、越智史博、越智俊元、岡本幸子、峰野純一、葛島清隆、珠玖 洋、安川正貴
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Myeloid leukemia cells suppress T cell proliferation. (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷本一史、藤原 弘*、安川正貴
  • 学会等名: 第73回日本癌学会 学術集会 （English oral session）
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] TCR遺伝子導入T細胞を用いる養子免疫療法・最近の知見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘*
  • 学会等名: 第6回 血液疾患免疫療法研究会 シンポジウム
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] High-quality TCR-gene modified T cells using siTCR lentiviral vector in combination with anti-CD3/CH296 stimulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡本幸子、礒江加奈子、池田裕明、藤原 弘*、安川正貴、珠玖 洋、峰野純一
  • 学会等名: 第20回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-08-06 – 2014-08-08
• [学会発表] がんに対するT細胞受容体（TCR）遺伝子導入T細胞を用いる細胞免疫療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘*
  • 学会等名: 第18回 日本がん免疫学会総会、シンポジウム2
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] Myeloid leukemia cells suppress T cell proliferation. (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷本一史、Miner Samantha、伊藤沙和、Pawel Muranski、藤原 弘*、Nancy Hensel、J.Joseph Melenhorst、A John Barrett、安川正貴
  • 学会等名: 第18回日本がん免 疫学会総会
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] HLA class I拘束性WT1特異的Th1及びTh17 CD4+ T細胞作製 の試み. (2014)
  • 著者名/発表者名: 朝井洋晶、藤原 弘*、越智俊元、岡本幸子、峰野純一、葛島清隆、珠玖 洋、安川正貴
  • 学会等名: 第18回日本がん免 疫学会総会
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] Targeting Aurora Kinase A with an enhanced TCR gene-transfer vector. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nicholas Casey、藤原 弘*、岡本幸子、峰野純一、葛島清隆、珠玖 洋、安川正貴
  • 学会等名: 第18回日本がん免 疫学会総会
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] ポテリジオを併用したATLに対する新たな細胞免疫療法の可能性. (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中寛希、藤原 弘*、越智史博、谷本一史、朝井洋晶、那波明宏、安川正貴
  • 学会等名: 第18回日本がん免 疫学会総会
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 2014-07-30 – 2014-08-01
• [学会発表] Generation of high-quality TCR-gene modified T cells using siTCR lentiviral vector combined with anti-CD3/CH296 stimulation and transduction method. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Isoe K, Amaishi Y, Shimomura M, Ikeda H, Fujiwara H*, Yasukawa M, Shiku H, Mineno J.
  • 学会等名: American Society of Gene & Cell Therapy, 17th Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [備考] 愛媛大学大学院 血液・免疫・感染症内科学(第一内科) ホームページ
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/