研究課題
欧米の臨床において、伴性劣性重症複合型免疫不全症(X-SCID)に対する胎児造血幹細胞移植が成功を収めた。しかし、X-SCIDと異なり移植細胞に増殖優位性のない他の疾患では、移植後の生着効率（ドナー由来造血キメラ率）が低く、十分な治療効果が得られない。一方、マウス胎仔への造血幹細胞移植では、生後のドナーリンパ球輸注療法（DLI）や追加移植によって、ほぼ100%のドナー由来造血キメラ率が得られている。ヒト臨床でも、移植前後に同様の処置を施すことによって、様々な先天性疾患で出生前胎児治療が可能になるのではないか。本研究では、このことを大型動物(主にヒツジ)実験で検証する。研究代表者は、ヒツジ胎仔にヒト造血幹細胞を移植することによって、ヒトの造血をヒツジ体内で再構築する実験を行ってきた。ヒツジを用いるのは、移植後の流産が少なく、胎児サイズがヒトに近く、マウス実験より観察期間を長く設定できるからである。昨年度(平成24年度)は、骨髄移植で移植前処置剤として使用されているブスルファン(BU)をヒツジ胎仔に投与する実験を行った。すなわち、ヒツジ本来の造血を抑制することによって、移植細胞に相対的な増殖優位性を付与できないかどうかを検討した。BUを投与したヒツジ胎仔にヒト臍帯血CD34陽性細胞を移植した結果、ヒト／ヒツジ造血キメラ率を有意に上昇させることに成功した。本年度(平成25年度)は、生後のヒト／ヒツジ造血キメラヒツジにドナーリンパ球(DLI)を輸注することによってヒト／ヒツジ造血キメラ率が上がるという予備的結果が得られた。今後、n数を増やしてその再現性を検証するとともに、もしDLIがヒト／ヒツジ造血キメラ率上昇に効果があるとすれば、それはなぜ効くのか、その作用機序の解析を図る。
2: おおむね順調に進展している
平成24年度(昨年度)はブスルファン投与など「移植前処置」によって、平成25年度(本年度)はドナーリンパ球輸注(DLI)など「移植後処置」によって、子宮内移植後の造血キメラ率向上をめざすのが目標であった。ヒツジ子宮内移植の系を用いて、ブスルファン投与による移植前処置と、DLIによる移植後処置によって、ヒト／ヒツジ造血キメラ率の上昇を実際に示すことが出来たので、当初の目標は達成されており、研究は順調に進展していると言える。
移植後のDLIによって移植後のキメラ率上昇が見られるという予備的結果が得られたので、これについてさらに研究を進めたい。すなわち、DLI実施のn数を増やして、この効果の再現性および有意性について調べる。また、本DLIがなぜ効くのか、その作用機序について解析を進める。なお、本研究では、大型動物の子宮内移植系としてヒツジを用いているが、今後実験用ミニブタでも同様の実験が出来るように準備を進めたい。
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PLOS ONE
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