シェーグレン症候群発症の分子免疫学的解析と制御

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 24591439
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 住田 孝之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00183054)
• キーワード: 自己抗原 / 自己反応性T細胞 / 自己免疫生唾液腺炎 / ムスカリン作動性アセチルコリン受容体 / T細胞エピトープ / IFN-γ / IL-17 / RORγt

研究概要

免疫難病の一つであるシェーグレン症候群(SS)の発症機序に、唾液腺に浸潤した自己反応性T細胞が重要な役割を果たしている。特に、ムスカリン作働性アセチルコリン受容体M3(M3R)に対するT細胞は慢性炎症および唾液腺破壊に関わっている。本研究では、1)M3R分子を標的とした免疫応答がシェーグレン症候群様の自己免疫性唾液腺炎を誘導するか否か、2)発症機構に関わるサイトカインは何か？3)抗原特異的な自己免疫性唾液腺炎の制御が可能か否か、を検討する事を目的とした。
結果として、1)M3R-/-マウスにM3Rペプチドを免疫した後、その脾臓CD3+T細胞をRag-1-/-マウスに細胞移入することにより、SS様唾液腺炎を認めた(M3R induced sialadenitis, MIS)。このことから、M3R反応性T細胞が自己免疫性唾液腺炎発症に関わっている事を証明した。2)M3R-/-xIFN-γ-/-マウスおよびM3R-/-xIL-17-/-マウスを用いた解析により、MIS発症にIFN-γおよびIL-17がともに重要であることが判明した。3)M3Rの主要T細胞エピトープはN1と細胞外第一ドメインにあり、in vitroで選択したアナログペプチド(APL)のなかで、N1領域のAPL7(AA15S→N)投与によりMISがin vivoで抑制された。本研究成果より、SS様自己免疫性唾液腺炎は、M3R反応性Th1細胞およびTh17細胞により誘導され、N1領域のAPLにより抗原特異的に制御することが可能であることが示された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

1) 我々が樹立したSSのモデルマウス（MIS）において、M3R反応性T細胞がMIS発症に重要である事を明らかにした。
2) MIS発症機構として、IFN-γおよびIL-17がともに関与していることを明らかにした。
3) APLを用いたMISに対する抗原特異的制御戦略を可能にした。

今後の研究の推進方策

1) MISの発症機構をさらに分子レベルで明らかにする。
2) APLによるMIS抑制機序について、分子免疫学的アプローチで明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] The role of M3 muscarinic acetylcholine receptor reactive T cells in Sjogren's syndrome: A critical review. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumida T, Tsuboi H, Iizuka M, Hirota T, Asashima H, Matsumoto I.
  • 雑誌名: J Autoimmun 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] M3 muscarinic acetylcholine receptor reactive IL-17- producing T cells promotes development of Sjogren's syndrome like sialadenitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Asashima H, Hirota T, Kondo Y, Matsui M, Matsumoto I, Sumida T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The crucial roles of IFN-g in the development of M3 muscarinic acetylcholine receptor induced Sjogren's syndrome-like sialadenitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Matsuo N, Kondo Y, Asashima H, Matsui M, Matsumoto I, Sumida T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 23(3) ページ: 614-616
  • 査読あり
• [学会発表] Pathological role of M3 muscarinic acethylcholine receptor reactive immune response in development of autoimmune sialadenitis murine model like Sjogren's syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Asashima H, Hirota T, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 12th International Sjogren’s Syndrome Synposium
  • 発表場所: Kyoto Hotel Okura（Kyoto）Japan
  • 年月日: 20131010-20131010
• [学会発表] Clinical significance of anti-M3 muscarinic acetylcholine receptor antibodies in patients with primary biliary cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H, Ohira H, Asashima H, Tsuzuki S, Iizuka M, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 12th International Sjogren’s Syndrome Synposium
  • 発表場所: Kyoto Hotel Okura（Kyoto）Japan
  • 年月日: 20131010-20131010
• [学会発表] RORγt transgenic mice developed spontaneous sialadenitis like Sjogren’s syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Tsuboi H, Asashima H, Kondo Y, Takahashi S, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: MiCo（Milano）Italy
  • 年月日: 20130827-20130827
• [学会発表] Analysis of molecular mechanism in IgG4-related disease: Comparison with Sjogren’s syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H, Nakai Y, Iizuka M, Asashima H, Kondo Y, Tanaka A, Moriyama M, Matsumoto I, Yoshihara T, Nakamura S, Abe K, Sumida T.
  • 学会等名: The EULAR Annual European Congress of Rheumatology 2013
  • 発表場所: IFEMA（Madrid）Spain
  • 年月日: 20130614-20130614
• [学会発表] シェーグレン症候群様唾液腺炎発症モデルマウスにおけるRORγtの病因的役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 飯塚麻菜、坪井洋人、浅島弘充、近藤裕也、高橋智、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
  • 年月日: 20130420-20130420
• [学会発表] M3R誘導自己免疫性唾液腺炎モデルマウスにおけるM3R反応性T細胞のエピトープ解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅島弘充、坪井洋人、松尾直美、飯塚麻菜、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
  • 年月日: 20130420-20130420
• [図書] シェーグレン症候群の診断と治療マニュアル改訂第2版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 住田 孝之
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] EXPERT 膠原病・リウマチ改訂第3版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 住田 孝之
  • 総ページ数: 432
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 筑波大学 膠原病リウマチアレルギー内科
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/rheumatology/